Productos de descomposición de bases pirimidínicas y formas de su uso. Descomposición del ácido nucleico. Descomposición de nucleósidos de pirimidina.

Descomposición de nucleótidos de purina.

La adenosina y la guanosina, que se forman durante la hidrólisis de los nucleótidos de purina, se someten a una degradación enzimática para formar el producto final: el ácido úrico, que se excreta del cuerpo a través de la orina.

Descomposición de nucleótidos de pirimidina.

Las etapas iniciales de este proceso están catalizadas por enzimas específicas. Productos finales: CO2, NH3, urea, β-alanina, ácido β-aminoisobutírico. La β-alanina se utiliza para la síntesis de dipéptidos musculares: carnosina y anserina o se excreta con la orina.

21. Coenzimas: La mayoría de las enzimas requieren compuestos orgánicos no proteicos de bajo peso molecular (coenzimas) y/o iones metálicos (cofactores) para exhibir actividad enzimática. Término. La "coenzima" se introdujo a principios del siglo XX y denotaba una parte de algunas enzimas que se separaba fácilmente de la molécula proteica de la enzima y se eliminaba a través de una membrana semipermeable durante la diálisis. Un poco más tarde se descubrió que la mayoría de las enzimas constan de una parte proteica termolábil y un factor no proteico termoestable: una coenzima. La parte proteica se llama “apoenzima”, que en ausencia de la coenzima no tiene actividad catalítica. Una coenzima con una molécula de proteína (apoenzima) forma una molécula de holoenzima con actividad catalítica.

Cofactores

Más del 25% de todas las enzimas requieren iones metálicos para exhibir una actividad catalítica completa. Consideremos el papel de los cofactores en la catálisis enzimática.

1. El papel de los metales en la fijación del sustrato.

en el sitio activo de la enzima

Los iones metálicos funcionan como estabilizadores de la molécula sustrato, el centro activo de la enzima y la conformación de la molécula proteica de la enzima, es decir, las estructuras terciaria y cuaternaria.

Los iones metálicos son estabilizadores de la molécula del sustrato.

Para algunas enzimas, el sustrato es un complejo de la sustancia convertida con un ion metálico. Por ejemplo, para la mayoría de las quinasas, uno de los sustratos no es la molécula de ATP, sino el complejo Mg2+-ATP. En este caso, el ion Mg2+ no interactúa directamente con la enzima, sino que participa en la estabilización de la molécula de ATP y en la neutralización de la carga negativa del sustrato, lo que facilita su unión al centro activo de la enzima.

Esquemáticamente, el papel de un cofactor en la interacción entre una enzima y un sustrato se puede representar como un complejo E-S-Me, donde E es una enzima, S es un sustrato y Me es un ion metálico.

Un ejemplo es la ubicación de sustratos en el sitio activo de la hexoquinasa.

La hexocinasa cataliza la transferencia del residuo terminal γ-fosfato de la molécula de ATP a la glucosa para formar glucosa-6-fosfato:

Participación de iones magnesio en la unión del sustrato en el sitio activo de la hexoquinasa. El centro activo de la hexoquinasa contiene sitios de unión para la molécula de glucosa y el complejo Md2+-ATP. Como resultado de la reacción enzimática, el residuo terminal γ-fosfato de la molécula de ATP se transfiere a glucosa para formar glucosa-6-fosfato.

El ion Mg2+ interviene en la unión y orientación “correcta” de la molécula de ATP en el sitio activo de la enzima, debilitando el enlace fosfoéster y facilitando la transferencia de fosfato a glucosa.

Los iones metálicos son estabilizadores del centro activo de la enzima.

En algunos casos, los iones metálicos sirven como "puente" entre la enzima y el sustrato. Actúan como estabilizadores del centro activo, facilitando la unión del sustrato al mismo y la aparición de una reacción química. En algunos casos, un ion metálico puede promover la adición de una coenzima. Las funciones enumeradas anteriormente las realizan metales como Mg2+, Mn2+, Zn2+, Co2+, Mo2+. En ausencia de metal, estas enzimas no tienen actividad. Estas enzimas se denominan "metaloenzimas". Esquemáticamente, este proceso de interacción entre enzima, sustrato y metal se puede representar de la siguiente manera:

Las metaloenzimas incluyen, por ejemplo, la enzima piruvato quinasa (fig. 2-4), que cataliza la reacción:

Enzimas digestivas:

2. Estómago

3.intestino delgado

Proteasas:

carboxipeptidasa

Steapsin, que descompone las grasas.

Enzimas del intestino delgado

22. Sistema multienzimático: Cada célula del cuerpo tiene su propio conjunto específico de enzimas. Algunos de ellos se encuentran en todas las células, otros están presentes sólo en algunas. En una célula, el trabajo de cada enzima, por regla general, no es individual, sino que está estrechamente relacionado con otras enzimas, es decir. Los sistemas multienzimáticos, o transportadores, se forman a partir de enzimas individuales. Durante su transformación, un sustrato pasa en ocasiones por una larga cadena de reacciones en las que participan muchas enzimas. El producto de la reacción catalizada por la primera enzima sirve como sustrato para la segunda enzima, y ​​así sucesivamente. Un ejemplo es el proceso de glucólisis. Todas las enzimas glicolíticas están disponibles en estado soluble. Varias enzimas participan en la conversión de glucosa en ácido láctico. La posición de cada enzima en la cadena está determinada por su afinidad con los sustratos (comenzando por la glucosa), cada uno de los cuales es respectivamente producto de una reacción catalizada por la enzima anterior. Esto aumenta la velocidad de las reacciones enzimáticas y los productos intermedios no se acumulan en dicha cadena.

Muchos conjuntos multienzimáticos están asociados estructuralmente con cualquier orgánulo (mitocondria, ribosomas, núcleo) o biomembranas y constituyen sistemas altamente organizados que proporcionan funciones vitales, por ejemplo, la respiración de los tejidos, es decir. transferencia de electrones y protones desde sustratos al oxígeno a través de un sistema de enzimas respiratorias adheridas a la membrana interna de las mitocondrias. Algunas enzimas implicadas en la reacción de una cadena metabólica se combinan en complejos multienzimáticos con una función específica. Un ejemplo típico de tales complejos supramoleculares es el complejo de piruvato deshidrogenasa, que consta de varias enzimas involucradas en la oxidación del ácido pirúvico a acetil-CoA, o ácido graso sintetasa, que consta de siete enzimas estructuralmente relacionadas que realizan la función de síntesis de ácidos grasos.

23. Digestión en el metabolismo: El metabolismo (del griego μεταβολή - “transformación, cambio”) o metabolismo es un conjunto de reacciones químicas que ocurren en un organismo vivo para mantener la vida. Estos procesos permiten que los organismos crezcan y se reproduzcan, mantengan sus estructuras y respondan a las influencias ambientales.

Digestión: las macromoléculas como el almidón, la celulosa o las proteínas deben descomponerse en unidades más pequeñas antes de que puedan ser utilizadas por las células. En la degradación intervienen varias clases de enzimas: proteasas, que descomponen las proteínas en péptidos y aminoácidos, glicosidasas, que descomponen los polisacáridos en oligo y monosacáridos.

Los microorganismos secretan enzimas hidrolíticas en el espacio que los rodea, a diferencia de los animales, que secretan dichas enzimas sólo a partir de células glandulares especializadas. Los aminoácidos y monosacáridos formados como resultado de la actividad de enzimas extracelulares ingresan a las células mediante transporte activo.

Enzimas digestivas: Las enzimas digestivas, las enzimas digestivas, son enzimas que descomponen los componentes complejos de los alimentos en sustancias más simples, que luego se absorben en el cuerpo. En un sentido más amplio, las enzimas digestivas también se refieren a todas las enzimas que descomponen moléculas grandes (generalmente poliméricas) en monómeros o partes más pequeñas. Las enzimas digestivas se encuentran en el sistema digestivo de humanos y animales. Además, tales enzimas incluyen enzimas intracelulares de lisosomas. Los principales sitios de acción de las enzimas digestivas en el cuerpo humano y animal son la cavidad bucal, el estómago y el intestino delgado. Estas enzimas son producidas por glándulas como las glándulas salivales, las glándulas del estómago, el páncreas y las glándulas del intestino delgado. Algunas funciones enzimáticas las realiza la microflora intestinal obligada. Según la especificidad del sustrato, las enzimas digestivas se dividen en varios grupos principales:

Las proteasas (peptidasas) descomponen las proteínas en péptidos cortos o aminoácidos.

Las lipasas descomponen los lípidos en ácidos grasos y glicerol.

Las carbohidrasas hidrolizan carbohidratos como el almidón o los azúcares en azúcares simples como la glucosa.

Las nucleasas descomponen los ácidos nucleicos en nucleótidos.

1. Cavidad bucal: las glándulas salivales secretan alfa-amilasa (ptialina) en la cavidad bucal, que descompone el almidón de alto peso molecular en fragmentos más cortos y en azúcares solubles individuales (dextrinas, maltosa, maltriosa).

2. Estómago

Las enzimas secretadas por el estómago se llaman enzimas gástricas.

La pepsina es la principal enzima gástrica. Descompone las proteínas en péptidos.

La gelatinasa descompone la gelatina y el colágeno, los principales proteoglicanos de la carne.

3.intestino delgado

Enzimas pancreáticas

El páncreas es la glándula principal del sistema digestivo. Secreta enzimas en la luz del duodeno.

Proteasas:

La tripsina es una proteasa similar a la pepsina gástrica.

La quimotripsina también es una proteasa que descompone las proteínas de los alimentos.

carboxipeptidasa

Varias elastasas diferentes que descomponen la elastina y algunas otras proteínas.

Nucleasas que descomponen los ácidos nucleicos ADN y ARN.

Steapsin, que descompone las grasas.

Amilasa, que descompone el almidón y el glucógeno, así como otros carbohidratos.

La lipasa pancreática es una enzima esencial en la digestión de las grasas. Actúa sobre las grasas (triglicéridos), previamente emulsionadas por la bilis secretada a la luz intestinal por el hígado.

Enzimas del intestino delgado

Varias peptidasas, que incluyen:

enteropeptidasa: convierte el tripsinógeno en tripsina;

Alanina aminopeptidasa: descompone los péptidos formados a partir de proteínas después de la acción de las proteasas del estómago y el páncreas.

Enzimas que descomponen los disacáridos en monosacáridos:

la sacarasa descompone la sacarosa en glucosa y fructosa;

la maltasa descompone la maltosa en glucosa;

la isomaltasa descompone la maltosa y la isomaltosa en glucosa;

La lactasa descompone la lactosa en glucosa y galactosa.

La lipasa intestinal descompone los ácidos grasos.

Erepsina, una enzima que descompone las proteínas.

24. Respiración tisular. La respiración celular o tisular es un conjunto de reacciones bioquímicas que ocurren en las células de los organismos vivos, durante las cuales se produce la oxidación de carbohidratos, lípidos y aminoácidos a dióxido de carbono y agua. La energía liberada se almacena en los enlaces químicos de compuestos de alta energía (ATP, etc.) y puede utilizarse según sea necesario. Incluido en el grupo de procesos catabólicos. Para obtener información sobre los procesos fisiológicos de transportar oxígeno a las células de organismos multicelulares y eliminarles dióxido de carbono, consulte el artículo Respiración.

Por primera vez, A.-L. explicó la esencia de la respiración. Lavoisier (1743-1794), quien llamó la atención sobre las similitudes entre la combustión de sustancias orgánicas fuera del cuerpo y la respiración de los animales. Poco a poco, las diferencias fundamentales entre estos dos procesos se fueron aclarando: en el cuerpo, la oxidación se produce a una temperatura relativamente baja en presencia de agua y su velocidad está regulada por el metabolismo. Actualmente, la oxidación biológica se define como un conjunto de reacciones de oxidación de sustratos en células vivas, cuya función principal es proporcionar energía para el metabolismo. En el desarrollo de los conceptos de oxidación biológica en el siglo XX. la contribución más importante la hizo A.N. Bach, O. Warburg, G. Kreps, V.A. Engel-gardt, V.I. Palladino, V.A. Belitser, S.E. Severin, vicepresidente. Skulachev.

OXIDACIÓN BIOLÓGICA- un conjunto de reacciones enzimáticas redox que ocurren en las células vivas. Durante el proceso de oxidación biológica, los nutrientes se descomponen y la energía liberada se almacena en la llamada forma conveniente para que las células la utilicen. compuestos ricos en energía: trifosfatos de adenosina, etc. Estos compuestos luego se gastan para garantizar todos los procesos vitales; parte de la energía se disipa en forma de calor. Una parte importante de las reacciones de oxidación biológica ocurre en las mitocondrias.

Oxidación anaeróbica de amonio., anammox es un proceso bioquímico de oxidación del ion amonio por el anión nitrito en condiciones anaeróbicas. Sirve como fuente de energía para fijar dióxido de carbono. Descrito en los siguientes géneros bacterianos: Brocadia, Kuenenia, Anammoxoglobus, Jettenia, Scalindua. Todos ellos pertenecen a planctomicetos.

El proceso fue descubierto en 1986. Ahora se ha creado una nueva tecnología para tratar aguas residuales a partir de compuestos de nitrógeno utilizando bacterias que llevan a cabo la oxidación anaeróbica del amonio. La primera planta de tratamiento basada en ella se construyó y puso en marcha en Rotterdam (Países Bajos). Las ventajas importantes de esta tecnología son la reducción de las emisiones de CO2 a la atmósfera entre un 85 y un 90% en comparación con los métodos tradicionales, así como su coste relativamente bajo.

La ecuación general para las reacciones de oxidación anaeróbica de amonio es:

NH4+ + NO2− → N2 + 2H2O.

Oxidación anaeróbica del metano.- el proceso de oxidación de metano a dióxido de carbono, producido por arqueas no cultivadas (VBNC en inglés) de los grupos ANME-1, ANME-2 y ANME-3, cercanas a Methanosarcinales, en asociación con bacterias reductoras de sulfato y desnitrificantes en la ausencia de oxígeno molecular en el medio ambiente. La bioquímica y la prevalencia del proceso en la naturaleza aún no se han estudiado suficientemente.

26. El piruvato formado en las reacciones de glucólisis (en el citoplasma) debe transportarse a las mitocondrias. El transporte se realiza mediante un sistema especial de “lanzadera”. En la matriz mitocondrial, unida a su membrana interna, hay un complejo multienzimático complejo: la piruvato deshidrogenasa.

La piruvato deshidrogenasa consta de 60 cadenas polipeptídicas, que se pueden dividir en 3 enzimas principales: E1 – la propia piruvato deshidrogenasa (consta de 24 subunidades); E2 – dihidrolipoiltransacetilasa (también 24 subunidades); E3 – dihidrolipoil deshidrogenasa (12 subunidades).

La secuencia de reacciones se muestra en la figura 5.12. E1 cataliza la descarboxilación de PVK con la participación de la coenzima tiamina pirofosfato (TPP). El producto de reacción resultante (derivado hidroxietílico de TPP) con la participación de E2 reacciona con ácido lipoico oxidado (LA). El ácido lipoico, un compuesto que contiene nitrógeno de bajo peso molecular, es una coenzima E2.

CH2 CH – (CH2)4 – COOH

Ácido lipoico

El grupo disulfuro de LA es capaz de reducción y acetilación. La reacción catalizada por la dihidrolipoiltransacetilasa (E2) produce ácido acetil lipoico. A continuación, este compuesto reacciona con la coenzima A (CoA-SH no es su propia coenzima E2); esto produce una forma reducida de LA (ácido dihidrolipoico) y acetil-CoA.

Finalmente comienza a funcionar E3, cuya coenzima es FAD: la coenzima oxida el ácido dihidrolipoico y se reduce a su vez (FADH2). La coenzima flavina reducida reacciona con el NAD+ mitocondrial, reduciéndolo a su vez (NADH·H+).

Así, en la descarboxilación oxidativa del PVA intervienen en realidad tres enzimas, que forman un único complejo de piruvato deshidrogenasa, y 5 coenzimas: TPP, LA y FAD son coenzimas propias del complejo, CoA-SH y NAD+ son externas, viniendo “de fuera”. ”. El acetil-CoA resultante se oxida luego en el ciclo de Krebs y el hidrógeno con NADH·H+ ingresa a la cadena respiratoria mitocondrial.

Mecanismo de funcionamiento del complejo piruvato deshidrogenasa.

La piruvato deshidrogenasa se caracteriza por un gran potencial redox negativo, que puede proporcionar no solo la reducción de NAD+, sino también promover la formación de un enlace tioéster de alta energía en acetil-CoA (CH3-CO~ ScoA).

Si la dieta contiene cantidades insuficientes de las vitaminas que componen la piruvato deshidrogenasa, principalmente tiamina, la actividad de la enzima disminuye. Esto conduce a la acumulación de piruvato y lactato en la sangre y los tejidos y al desarrollo de acidosis metabólica. Con una deficiencia grave de tiamina, se desarrolla una acidosis descompensada que, sin tratamiento, conduce a la muerte.

^ Regulación de la actividad de la piruvato deshidrogenasa.

El complejo de piruvato deshidrogenasa puede existir en formas activa e inactiva. La transición de una forma a otra se lleva a cabo mediante fosforilación reversible con la participación de una quinasa y desfosforilación con la participación de una fosfatasa. En este caso, la forma fosforilada está inactiva y la forma desfosforilada está activa.

Con una baja concentración de insulina y un alto nivel de suministro de energía a la célula (ATP, acetil-CoA y NADH·H+), este complejo se encuentra en estado inactivo. La activación del complejo piruvato deshidrogenasa es inducida por iones de insulina, CoA-SH, piruvato, ADP y magnesio.

28. Respiración tisular y oxidación biológica. La descomposición de compuestos orgánicos en los tejidos vivos, acompañada del consumo de oxígeno molecular y que conduce a la liberación de dióxido de carbono y agua y a la formación de tipos biológicos de energía, se denomina respiración tisular. La respiración de los tejidos se presenta como la etapa final en la transformación de los monosacáridos (principalmente glucosa) en estos productos finales, que en diferentes etapas incluyen otros azúcares y sus derivados, así como productos intermedios de la descomposición de lípidos (ácidos grasos), proteínas ( aminoácidos) y bases nucleicas. La reacción final de la respiración del tejido se verá así:

С6Н12О6 + 6O2 = 6СО2+ 6Н2O + 2780 kJ/mol. (1)

El consumo de oxígeno por los tejidos depende de la intensidad de las reacciones de respiración de los tejidos. La tasa más alta de respiración tisular se caracteriza por los riñones, el cerebro, el hígado, la más baja: la piel y el tejido muscular (en reposo). La ecuación (2) describe el resultado general de un proceso de múltiples pasos que conduce a la formación de ácido láctico (ver Capítulo 10) y que ocurre sin la participación de oxígeno:

C6H12Ob = 2C3H6O3 + 65 kJ/mol. (2)

Este camino aparentemente refleja el suministro de energía de las formas de vida más simples que funcionaban en condiciones libres de oxígeno. Los microorganismos anaeróbicos modernos (que realizan fermentaciones lácticas, alcohólicas y acéticas) reciben para su actividad vital la energía producida en el proceso de glucólisis o sus modificaciones.

El uso de oxígeno por las células abre oportunidades para una oxidación más completa de los sustratos. En condiciones aeróbicas, los productos de la oxidación anóxica se convierten en sustratos del ciclo del ácido tricarboxílico (véase el capítulo 10), durante el cual se forman los transportadores respiratorios reducidos NADPH, NADH y coenzimas flavinas. La capacidad de NAD+ y NADP+ para desempeñar el papel de portador intermedio de hidrógeno está asociada con la presencia de amida del ácido nicotínico en su estructura. Cuando estos cofactores interactúan con los átomos de hidrógeno, se produce una hidrogenación reversible (adición de átomos de hidrógeno):

En este caso, 2 electrones y un protón se incluyen en la molécula de NAD+ (NADP+), y el segundo protón permanece en el medio.

En las flavinas coenzimas (FAD o FMN), cuya parte activa de cuyas moléculas es el anillo de isoaloxazina, como resultado de la reducción, se observa con mayor frecuencia la adición de 2 protones y 2 electrones al mismo tiempo:

Las formas reducidas de estos cofactores son capaces de transportar hidrógeno y electrones a la cadena respiratoria de las mitocondrias u otras membranas de acoplamiento energético.

El ácido úrico en humanos y en varios animales (primates, aves y algunos reptiles) es el producto final de la descomposición de las bases purínicas y se excreta del cuerpo. La formación de ácido úrico se produce principalmente en el hígado. El ácido úrico es el principal producto de degradación de los nucleótidos en humanos. El cuerpo produce entre 0,5 y 1 g de ácido úrico al día, que se excreta a través de los riñones. La sangre de una persona sana contiene entre 3 y 7 mg/dl de ácido úrico. Un aumento crónico de la concentración de ácido úrico (hiperuricemia) a menudo conduce al desarrollo de gota: el depósito de ácido úrico poco soluble (y sus sales de urato) en forma de cristales en la sangre y los tejidos. Esta enfermedad es de naturaleza hereditaria y está asociada con un defecto en la enzima que cataliza la reacción de conversión de hipoxantina y guanina en ácido inosínico: IMP (ver sección 12.3 "Biosíntesis de nucleótidos") y GMP, respectivamente. Como resultado, la hipoxantina y la guanina no se reutilizan para la síntesis de nucleótidos, sino que se convierten por completo en ácido úrico, lo que provoca hiperuricemia.

La mayoría de los animales y plantas tienen enzimas que provocan una mayor descomposición del ácido úrico en urea (1) y ácido glioxálico (2):

ácido β-isobutírico

H 2 N-COOH → NH 3 + CO 2.

Como regla general, los productos de descomposición de los ácidos nucleicos se excretan del cuerpo. Los nucleósidos se absorben predominantemente y, de esta forma, parte de las bases nitrogenadas se pueden utilizar para la síntesis de ácidos nucleicos en el organismo. Si los nucleósidos se descomponen en bases libres, la guanina no se utiliza con fines sintéticos y el resto, en pequeñas cantidades, puede participar en la síntesis de ácidos nucleicos.

Biosíntesis de nucleótidos.

La síntesis de ácidos nucleicos está determinada por la tasa de síntesis de mononucleótidos, mientras que la síntesis de estos últimos depende de la presencia de sus tres componentes. Las pentosas son productos del metabolismo de la glucosa; el ácido fosfórico se suministra en cantidades suficientes con los alimentos. El factor limitante es la biosíntesis de bases nitrogenadas.

Información relacionada:

1. Manipule las soluciones de ácidos y bases con cuidado. Si las soluciones entran en contacto con su piel, comuníquese con su maestro de inmediato.

Los ácidos nucleicos ingresan al cuerpo con los alimentos principalmente como parte de nucleoproteínas y se liberan como resultado de la acción de las enzimas proteolíticas del tracto gastrointestinal. Además, bajo la acción de la desoxirribonucleasa y la ribonucleasa del jugo pancreático, los ácidos nucleicos se hidrolizan a nucleótidos. Los nucleótidos, bajo la influencia de nucleotidasas o fosfatasas, se descomponen en nucleósidos, que pueden absorberse o hidrolizarse posteriormente a bases nitrogenadas y pentosas.
En los tejidos, los ácidos nucleicos son hidrolizados por desoxirribonucleasas (ADNasas) y ribonucleasas (RNasas) a nucleótidos que, bajo la acción de las nucleotidasas, pierden un residuo de fósforo. Los nucleósidos resultantes de las series de purinas y pirimidinas sufren un mayor catabolismo.

47. Desintegración de los nucleótidos de purina..

48. Biosíntesis de nucleótidos de purina, el origen de los átomos “C” y “N” en el anillo de purina..

El origen de los átomos de C y N. Aquí vemos cómo se forman

La síntesis no encaja y no es necesaria como en un libro de texto; servirá tan bien como en una conferencia. Pero no sé dibujar fórmulas y diagramas en Word. Así que aquí tienes un campo de dibujo.

El ácido inosínico como precursor de los mononucleótidos de purina.

Compuesto de inosina à GMFà GDFàGTF

Inoz de AMPHAADFAATP

50. Descomposición de nucleótidos de pirimidina.

Biosíntesis de nucleótidos de pirimidina.

La reserva de nucleótidos de pirimidina, al igual que los nucleótidos de purina, se sintetiza principalmente a partir de precursores simples. de novo, y sólo entre el 10 y el 20% de la cantidad total se forma a través de vías "de repuesto" a partir de bases nitrogenadas o nucleósidos.

Formación de nucleótidos de pirimidina. DE NOVO

El anillo de pirimidina se sintetiza a partir de precursores simples: glutamina, CO 2 y ácido aspártico y luego se une a la ribosa 5-fosfato obtenida del PRDF.

El proceso tiene lugar en el citosol de las células. La síntesis del nucleótido clave de pirimidina, UMP, se produce con la participación de 3 enzimas, 2 de las cuales son polifuncionales.

Formación de dihidroorotato

En los mamíferos, la reacción reguladora clave en la síntesis de nucleótidos de pirimidina es la síntesis de carbamoil fosfato a partir de glutamina, CO 2 y ATP, en una reacción catalizada por la carbamoil fosfato sintetasa II (CPS II), que ocurre en el citosol de las células (Fig. .10-12). En la reacción, el grupo NH 2 del carbamoil fosfato se forma debido al grupo amida de la glutamina.

Arroz. 10-12. Síntesis de carbamoil fosfato.

El carbamoilfosfato, utilizado para la formación de nucleótidos de pirimidina, es un producto de una enzima polifuncional que, junto con la actividad del FSC II, contiene los centros catalíticos de la aspartato transcarbamoilasa y la dihidroorotasa. Esta enzima fue nombrada "Enzima CAD". La combinación de las tres primeras enzimas de la vía metabólica en un único complejo polifuncional hace posible utilizar casi todo el carbamoil fosfato sintetizado en la primera reacción para interactuar con el aspartato y formar carbamoil aspartato, del cual se separa el agua y se obtiene un producto cíclico. formado - dihidroorotato (Fig. 10-13).

Arroz. 10-13. Biosíntesis de UMP de novo.

Escindido de la enzima KAD, el dihidroorotato sufre deshidrogenación por la dihidroorotato deshidrogenasa dependiente de NAD y se convierte en una base de pirimidina libre: ácido orótico u orotato.

Cada nucleótido contiene 3 componentes químicamente diferentes: una base nitrogenada heterocíclica, un monosacárido (pentosa) y un residuo de ácido fosfórico. Dependiendo de la cantidad de residuos de ácido fosfórico presentes en la molécula, se distinguen nucleósidos monofosfato (NMP), nucleósidos difosfato (NDP) y nucleósidos trifosfato (NTP).

Los ácidos nucleicos contienen dos tipos de bases nitrogenadas: bases purínicas: adenina (A), guanina (G) y pirimidina: citosina (C), timina (T) y uracilo (U). La numeración de los átomos en las bases está escrita dentro del ciclo.

Las pirimidinas se descomponen en amoníaco, dióxido de carbono y agua.

La descomposición de los nucleótidos de pirimidina se produce en paralelo, utilizando las mismas reacciones y enzimas. Se pueden observar varias enzimas específicas:

1. enzima 5"-nucleotidasa abstrae el grupo 5"-fosfato de CMP, UMP y TMP.

2. desaminasa Realiza la desaminación oxidativa de la citidina.

3. Nucleósido fosforilasa Elimina la ribosa de la uridina y la timidina.

4. Dihidrouracilo deshidrogenasa– reducción de uracilo y timina.

5. Dihidropirimidinasa lleva a cabo la escisión hidrolítica del anillo de pirimidina.

7. Después de la destrucción final del anillo de pirimidina, los β-aminoácidos resultantes se envían a la reacción. transaminación, después de lo cual los cetoácidos correspondientes se isomerizan y luego se queman en el ciclo del TCA.

La estructura de los nucleótidos de purina (conozca las fórmulas). Descomposición de nucleótidos de purina.

Cada nucleótido contiene 3 componentes químicamente diferentes: una base nitrogenada heterocíclica, un monosacárido (pentosa) y un residuo de ácido fosfórico.

Los ácidos nucleicos contienen dos tipos de bases nitrogenadas: bases purínicas: adenina (A), guanina (G) y pirimidina.

Las purinas se degradan con la formación de ácido úrico

El catabolismo más activo de las purinas se produce en el hígado, el intestino delgado (purinas dietéticas) y los riñones.

Reacciones del catabolismo de las purinas.

Las reacciones de descomposición de las purinas se pueden dividir en 5 etapas:

1. Desfosforilación de AMP y GMP por la enzima 5"-nucleotidasa.

2. Escisión hidrolítica del grupo amino de C6 en la enzima adenosina - desaminasa. Se forma inosina.

3. Eliminación de ribosa de inosina (con formación de hipoxantina) y guanosina (con formación de guanina) con su fosforilación simultánea: la enzima nucleósido fosforilasa.

4. Oxidación del anillo de purina C2: la hipoxantina se oxida a xantina (enzima xantina oxidasa), la guanina se desamina a xantina - enzima desaminasa.

5. Oxidación de C8 en xantina para formar ácido úrico, la enzima xantina oxidasa. Aproximadamente el 20% del ácido úrico se elimina con la bilis a través de los intestinos, donde la microflora lo descompone en CO2 y agua. El resto se elimina a través de los riñones.

98. Síntesis de bases nitrogenadas purínicas y pirimidínicas. El papel de la vitamina.

La síntesis de bases purínicas se produce en todas las células del cuerpo, principalmente en el hígado. Las excepciones son los eritrocitos, los leucocitos polimorfonucleares y los linfocitos.

Convencionalmente, todas las reacciones de síntesis se pueden dividir en 4 etapas:

1. Síntesis de 5"-fosforribosilamina

2. Síntesis de monofosfato de inosina.

La 5-fosforribosilamina participa en nueve reacciones, lo que da como resultado la formación del primer nucleótido de purina, el ácido inosina monofosfórico (IMP). En estas reacciones, las fuentes de los átomos del anillo de purina son la glicina, el aspartato, otra molécula de glutamina, el dióxido de carbono y los derivados del ácido tetrahidrofólico (THFA). En total, la energía de 6 moléculas de ATP se gasta en la síntesis del anillo de purina.

Síntesis de monofosfato de adenosina y monofosfato de guanosina.

I. El monofosfato de guanosina (GMP) se forma en dos reacciones: primero, la IMP deshidrogenasa lo oxida a xantosil monofosfato, la fuente de oxígeno es el agua y el aceptor de hidrógeno es el NAD. Después de eso, la GMP sintetasa funciona, utiliza el donante celular universal de grupos NH2, la glutamina, y el ATP sirve como fuente de energía para la reacción.

II. El monofosfato de adenosina (AMP) también se forma en dos reacciones, pero el ácido aspártico actúa como donador del grupo NH2. En la primera reacción, la adenilosuccinato sintetasa, reacción para la adición de aspartato, se utiliza la energía de descomposición del GTP; en la segunda reacción, la adenilosuccinato liasa elimina parte del ácido aspártico en forma de fumarato.

El papel de la vitamina B9.

La primera función importante de la vitamina B, que se determinó cuando se descubrió esta sustancia, fue la de reducir las manifestaciones de la anemia. El ácido fólico aporta partículas de carbono necesarias para la síntesis de hemoglobina, por lo que se convierte en un participante activo en la hematopoyesis. También se ha demostrado el importante papel de la vitamina B9 en la síntesis de las células sanguíneas, que actúan como protectoras del organismo y fortalecen el sistema inmunológico.

Otra función importante del ácido fólico, que hace que esta sustancia sea similar a otras vitaminas del grupo B, es garantizar el funcionamiento normal del sistema nervioso. La vitamina B9 forma parte del líquido cefalorraquídeo y regula la transmisión de los impulsos nerviosos de excitación e inhibición. El nivel de esta vitamina se correlaciona con nuestra memoria y rendimiento.

El ácido fólico participa en la síntesis de determinadas hormonas, en particular la noradrenalina y la serotonina, responsables del funcionamiento del corazón y los vasos sanguíneos, del tono del tracto gastrointestinal, de la resistencia al estrés, del buen humor y del sueño normal.

La vitamina B9 es necesaria para la síntesis de los aminoácidos metionina y homocisteína. Estos aminoácidos son esenciales. Con su deficiencia, aumenta el riesgo de daño a los vasos sanguíneos y la formación de coágulos sanguíneos y accidentes cerebrovasculares. Con la participación del ácido fólico, se sintetizan los aminoácidos ADN, ARN y los elementos necesarios de los núcleos y membranas celulares.

Se ha comprobado la participación del ácido fólico en procesos oxidativos y reductores a nivel celular, en la preservación de la estructura celular y en la protección contra el daño de los radicales libres. Sin ácido fólico, la producción de jugo gástrico y ácidos biliares en el hígado es esencial; afecta la actividad de las células germinales masculinas y el mantenimiento de la fertilidad. La vitamina B9 participa directamente en la restauración del tejido muscular, la formación y el crecimiento del tejido de la piel, las membranas mucosas del estómago y los intestinos y la médula ósea.

Funciones de la vitamina B9

El ácido fólico resuelve muchos problemas importantes del cuerpo, basándose en el papel biológico de esta sustancia y su efecto en procesos clave en órganos y sistemas:

· previene el desarrollo de anemia;

· reduce los efectos negativos del estrés;

· protege contra la depresión posparto;

· corrige el nivel de fertilidad y la calidad del esperma masculino;

Ayuda a afrontar más fácilmente los cambios menopáusicos;

· reduce el riesgo de ataque cardíaco, accidente cerebrovascular, aterosclerosis, angina de pecho;

· normaliza la presión arterial;

· mejora la memoria, la actividad mental y el rendimiento;

· apoya el sistema inmunológico.

B. Vías "de repuesto" para la síntesis de nucleótidos de pirimidina

El uso de bases de pirimidina y nucleósidos en reacciones de reutilización previene el catabolismo de estos compuestos hasta productos finales con escisión del anillo de pirimidina. Algunas enzimas del catabolismo de nucleótidos participan en la resíntesis de pirimidinas. Por tanto, la uridina fosforilasa, en una reacción reversible, puede ribosilar el uracilo para formar uridina.

Uracilo + Ribosa-1-fosfato → Uridina + H 3 PO 4.

La conversión de nucleósidos en nucleótidos es catalizada por la uridina citidina quinasa.

Parte de la CMP se puede convertir en UMP mediante la acción de la citidina desaminasa y reponer las reservas de uridil nucleótidos.

CMP + H 2 O → UMP + NH 3 .

B. Regulación de la síntesis de NUCLEÓTIDOS de pirimidina

La enzima reguladora en la síntesis de nucleótidos de pirimidina es la enzima CAD polifuncional. La UMP y los nucleótidos de purina inhiben alostéricamente y el PRDF activa su actividad carbamoil sintetasa, mientras que la actividad del dominio aspartato transcarbamoilasa inhibe el CTP pero activa el ATP (fig. 10-15).

Este método de regulación permite prevenir la síntesis excesiva no solo de UMP, sino también de todos los demás nucleótidos de pirimidina y garantizar la formación equilibrada de los cuatro nucleótidos principales de purina y pirimidina necesarios para la síntesis de ARN.

orotaciduria

Este es el único trastorno de la síntesis de pirimidina. de novo. Es causada por una disminución en la actividad de la UMP sintasa, que cataliza la formación y descarboxilación de UMP. Ya que en la embriogénesis a partir de la formación de pirimidinas. de novo Depende de asegurar la síntesis de ADN con sustratos, entonces la vida fetal es imposible en ausencia total de la actividad de esta enzima. De hecho, todos los pacientes con orotaciduria tienen una actividad de la UMP sintasa notable, aunque muy baja. Se ha descubierto que el contenido de ácido orótico en la orina de los pacientes (1 g/día o más) supera significativamente la cantidad de orotato que normalmente se sintetiza diariamente (aproximadamente 600 mg/día). La disminución en la síntesis de nucleótidos de pirimidina observada en esta patología altera la regulación de la enzima KAD a través del mecanismo de retroinhibición, lo que resulta en una sobreproducción de orotato.

Clínicamente, la consecuencia más característica de la orotaciduria es la anemia megaloblástica, provocada por la incapacidad del organismo para asegurar el ritmo normal de división de los glóbulos rojos. Se diagnostica en niños porque no se puede tratar con suplementos de ácido fólico.

La síntesis insuficiente de nucleótidos de pirimidina afecta el desarrollo intelectual, la capacidad motora y se acompaña de alteraciones en el funcionamiento del corazón y el tracto gastrointestinal. Se altera la formación del sistema inmunológico y se observa una mayor sensibilidad a diversas infecciones.

La hiperexcreción de ácido orótico se acompaña de trastornos del sistema urinario y formación de cálculos. Sin tratamiento, los pacientes suelen morir en los primeros años de vida. Al mismo tiempo, el ácido orótico no tiene efectos tóxicos. Numerosas alteraciones en el funcionamiento de diversos sistemas del cuerpo son causadas por la "falta de pirimidina".

Para tratar esta enfermedad se utiliza uridina (de 0,5 a 1 g/día), que se convierte en UMF por la vía “de respaldo”.

Uridina + ATP → UMP + ADP.

La carga con uridina elimina el "hambre de pirimidina" y, dado que todos los demás nucleótidos de la serie de pirimidinas se pueden sintetizar a partir de UMP, la liberación de ácido orótico se reduce debido a la restauración del mecanismo de retroinhibición de la enzima CAD. Para los pacientes con orotaciduria, el tratamiento con uridina continúa durante toda la vida, y este nucleósido se convierte para ellos en un factor nutricional indispensable.

Además de las causas determinadas genéticamente, se puede observar orotaciduria:

con hiperamonemia causada por un defecto en cualquiera de las enzimas del ciclo de la ornitina,

con la excepción de la carbamoil fosfato sintetasa I. En este caso, el carbamoil fosfato sintetizado en las mitocondrias ingresa al citosol de la célula y comienza a usarse para la formación de nucleótidos de pirimidina. Aumenta la concentración de todos los metabolitos, incluido el ácido orótico. La excreción más significativa de orotato se observa con deficiencia de ornitina carbamoiltransferasa (la segunda enzima del ciclo de la ornitina);

en el tratamiento de la gota con alopurinol, que se convierte en mononucleótido de oxipurinol y se convierte en un potente inhibidor de la UMP sintasa. Esto conduce a la acumulación de ácido orótico en los tejidos y la sangre.

3. Estructura, síntesis y secreción de insulina. Regulación de la síntesis y secreción de insulina. Mecanismo de acción de la insulina. El papel de la insulina y las hormonas contrainsulares (adrenalina y glucagón) en la regulación del metabolismo. Cambios en el estado hormonal y el metabolismo en la diabetes mellitus. Coma diabetico.

La insulina es un polipéptido que consta de dos cadenas polipeptídicas. La cadena A contiene 21 residuos de aminoácidos, la cadena B contiene 30 residuos de aminoácidos. Ambas cadenas están conectadas por dos puentes disulfuro (Fig. 1). La insulina puede existir en varias formas: monómero, dímero y hexámero. La estructura hexamérica de la insulina está estabilizada por iones de zinc, que están unidos por residuos de His en la posición 10 de la cadena B de las 6 subunidades.

La molécula de insulina también contiene un puente disulfuro intramolecular que conecta los residuos sexto y undécimo de la cadena A. Las insulinas de algunos animales tienen una similitud significativa en su estructura primaria con la insulina humana.

En ambas cadenas se producen sustituciones en muchas posiciones que no afectan la actividad biológica de la hormona. Estas sustituciones se encuentran con mayor frecuencia en las posiciones 8, 9 y 10 de la cadena A.

Al mismo tiempo, en las posiciones de los enlaces disulfuro, los residuos de aminoácidos hidrófobos en las regiones C-terminales de la cadena B y los residuos C y N-terminales de la cadena A, las sustituciones son muy raras, lo que indica la importancia de estas regiones para la manifestación de la actividad biológica de la insulina. El uso de modificaciones químicas y sustituciones de aminoácidos en estas regiones permitió establecer la estructura del centro activo de la insulina, en cuya formación participan los residuos de fenilalanina de la cadena B en las posiciones 24 y 25 y las N- y C-. residuos terminales de la cadena A.

Biosíntesis de insulina Implica la formación de dos precursores inactivos, preproinsulina y proinsulina, que, como resultado de la proteólisis secuencial, se convierten en la hormona activa. La biosíntesis de preproinsulina comienza con la formación de un péptido señal en los polirribosomas asociados con el RE. El péptido señal penetra en la luz del RE y dirige la entrada de la cadena polipeptídica en crecimiento en la luz del RE. Una vez finalizada la síntesis de preproinsulina, se escinde el péptido señal, que incluye 24 residuos de aminoácidos (Fig. 2).

Figura 1. Estructura de la insulina humana. A. Estructura primaria de la insulina. B. Modelo de estructura terciaria de insulina (monómero): 1 - cadena A; 2 - cadena B; 3 - sitio de unión al receptor.

La proinsulina (86 residuos de aminoácidos) ingresa al aparato de Golgi, donde, bajo la acción de proteasas específicas, se escinde en varias áreas para formar insulina (51 residuos de aminoácidos) y péptido C, que consta de 31 residuos de aminoácidos.

En los gránulos secretores se incluyen insulina y péptido C en cantidades equimolares. En los gránulos, la insulina se combina con el zinc para formar dímeros y hexámeros. Los gránulos maduros se fusionan con la membrana plasmática y la insulina y el péptido C se secretan al líquido extracelular mediante exocitosis. Después de la secreción en la sangre, los oligómeros de insulina se desintegran. La T1/2 de insulina en el plasma sanguíneo es de 3 a 10 minutos, el péptido C, aproximadamente 30 minutos. La insulina es destruida por la enzima insulinasa, principalmente en el hígado y, en menor medida, en los riñones.

Regulación de la síntesis y secreción de insulina. La glucosa es el principal regulador de la secreción de insulina y las células β son las células detectoras de glucosa más importantes del cuerpo. La glucosa regula la expresión del gen de la insulina, así como los genes de otras proteínas implicadas en el metabolismo de los portadores básicos de energía. El efecto de la glucosa sobre la tasa de expresión genética puede ser directo, cuando la glucosa interactúa directamente con factores de transcripción, o secundario, a través de un efecto sobre la secreción de insulina y glucagón. Cuando la glucosa la estimula, la insulina se libera rápidamente de los gránulos secretores, lo que se acompaña de la activación de la transcripción del ARNm de insulina.

Arroz. 2. Esquema de biosíntesis de insulina en β -células de los islotes de Langerhans. ER - retículo endoplásmico. 1 - formación de un péptido señal; 2 - síntesis de preproinsulina; 3 - escisión del péptido señal; 4 - transporte de proinsulina al aparato de Golgi; 5 - conversión de proinsulina en insulina y péptido C e incorporación de insulina y péptido C en gránulos secretores; 6 - secreción de insulina y péptido C.

La síntesis y secreción de insulina no son procesos estrictamente acoplados. La síntesis de la hormona es estimulada por la glucosa y su secreción es un proceso dependiente de Ca 2+ y, con deficiencia de Ca 2+, disminuye incluso en condiciones de alta concentración de glucosa, lo que estimula la síntesis de insulina.

El consumo de glucosa por las células β se produce principalmente con la participación de GLUT-1 y GLUT-2, y la concentración de glucosa en las células iguala rápidamente la concentración de glucosa en la sangre. En las células β, la glucosa se convierte en glucosa-6-fosfato mediante la glucoquinasa, que tiene una Km alta, como resultado de lo cual la velocidad de su fosforilación depende casi linealmente de la concentración de glucosa en la sangre. La enzima glucocinasa es uno de los componentes más importantes del aparato sensible a la glucosa de las células β, que, además de la glucosa, probablemente incluye productos intermedios del metabolismo de la glucosa, el ciclo del citrato y, posiblemente, ATP. Las mutaciones en la glucoquinasa conducen al desarrollo de una forma de diabetes mellitus.