Portal logopédico / Principiantes / Carta al editor. Xantinuria Posología y forma de administración

Carta al editor. Xantinuria Posología y forma de administración

28.07.2022

Otra fuente enzimática importante de O~2 y H2O2 es la xantina oxidorreductasa, descubierta por primera vez en la leche de vaca hace más de 100 años. En los mamíferos, en condiciones normales, la enzima se encuentra predominantemente en forma de xantina deshidrogenasa (EC 1.17.1.4, nombre sistemático "xantina: HA D+ oxidorreductasa") y puede convertirse de forma reversible o irreversible en xantina oxidasa (EC 1.17.3.2, nombre sistemático "xantina: oxígeno oxidorreductasa"), lo que resulta, respectivamente, en la formación de enlaces disulfuro de residuos de cisteína Cys535 y Cys992 (posiblemente con la participación de sulfhidrilo oxidasas) o proteólisis limitada que involucra proteasas dependientes de calcio; Curiosamente, en las aves, la enzima está presente solo en forma de deshidrogenasa. Durante la isquemia de órganos, se observa una transformación rápida (en varios minutos) de xantina deshidrogenasa en xantina oxidasa, y los ACM pueden estar involucrados en este proceso. La misma transición rápida de la enzima a la forma oxidasa se observa durante la homogeneización del tejido, lo que complica significativamente la determinación de la proporción real de diferentes isoformas de la enzima in vivo.

Arroz. 14. Interconversiones de isoformas de xantina oxidorreductasa

La principal función fisiológica de la enzima es la participación en el catabolismo de las purinas; mientras que la forma xantina deshidrogenasa usa principalmente NAD+ como aceptor de electrones, mientras que la forma oxidasa usa oxígeno molecular (Fig. 15).

Utilizando la clonación de ADN, se llevó a cabo un análisis de aminoácidos (alrededor de 1330 aminoácidos) de enzimas aisladas de hígado humano, rata, ratón, pollo y también de Drosophila; se encontró que eran 90% homólogos. El gen que codifica la xantina oxidasa se encuentra en el cromosoma humano 22 (sección 2p22) y en el cromosoma 17 del ratón y contiene 36 exones.

La expresión basal de la xantina oxidorreductasa humana es baja (especialmente en comparación con otros mamíferos), pero la transcripción de la enzima aumenta significativamente bajo la influencia de citocinas (interferón, interleucina-1, interleucina-6, TNF-a), hormonas (dexametasona , cortisol, prolactina), lipopolisacárido, hipoxia ; la hiperoxia actúa como un regulador negativo. Un cambio en la presión parcial de oxígeno también afecta el nivel postranscripcional: la actividad de la xantina oxidorreductasa en células endoteliales aórticas bovinas bajo condiciones hipóxicas aumentó 2 veces sin cambiar la expresión de ARNm durante 24 h (se observó un efecto similar de una disminución en pO2). observado en fibroblastos), y bajo hiperoxia, la actividad de la enzima disminuyó más rápido que la tasa de su síntesis de novo. Se supone que una disminución en la concentración de oxígeno contribuye a la fosforilación de la molécula de xantina oxidorreductasa, como resultado de lo cual aumenta su actividad enzimática.

Estructuralmente, la xantina oxidorreductasa es un homodímero; cada subunidad tiene un peso molecular de alrededor de 150 kDa y contiene 3 dominios asociados con cofactores específicos (Fig. 16). El dominio N-terminal (aminoácidos 1-165) consta de dos subdominios, cada uno de los cuales incluye 1 centro de hierro-azufre coordinado con 4 residuos de cisteína; el dominio intermedio (aminoácidos 226-531) contiene un bolsillo profundo de unión a FAD, lo que posiciona el anillo de flavina muy cerca de Fe2-S2-HeHTpy; El dominio C-terminal (aminoácidos 590-1332) está unido a un cofactor de molibdeno.

Proteólisis limitada de xantina

doreductasa con tripsina conduce a la formación de tres fragmentos con una masa de 20, 40 y 85 kDa. Los centros de hierro-azufre están ubicados en el fragmento de bajo peso molecular de 20 kDa, FAD - en el fragmento de 40 kDa, átomo de molibdeno - en el fragmento de alto peso molecular de 85 kDa; los tres fragmentos están en estrecha relación y se descomponen solo en condiciones de desnaturalización. El cofactor de molibdeno es un derivado orgánico de la pterina (molibdopterina) que contiene 1 átomo de molibdeno pentacoordinado por dos átomos de azufre ditiolénico, otro átomo de azufre y dos átomos de oxígeno (Fig. 17).

Arroz. 17. Estructura del cofactor de molibdeno xantina oxidasa

La xantina y la hipoxantina se oxidan en el fragmento de molibdeno, donde Mo(U1) se reduce a Mo(IV); luego los electrones se transfieren a través de los centros de hierro-azufre de la enzima a FAD, y desde el sitio que contiene FAD a NAD+ u oxígeno molecular (Fig. 16).

En los primeros trabajos se discutió la cuestión de la identidad de la xantina oxidasa y la NADPH oxidasa de los fagocitos; en la actualidad, está estrictamente establecido que se trata de enzimas diferentes.

En diferentes especies animales, el contenido de xantina oxidorreductasa varía significativamente: por ejemplo, en los tejidos de humanos y conejos es mucho menor que en los tejidos de ratas y perros. El estudio del contenido enzimático en diferentes células y tejidos mostró que en animales (ratas) se encuentra en las concentraciones más altas en hepatocitos, células epiteliales y endoteliales. Los datos sobre el contenido de xantina oxidorreductasa en tejidos y órganos humanos son contradictorios, sin embargo, se reducen principalmente a
el hecho de que la enzima está presente en las mayores cantidades en las células del hígado y el intestino delgado, mientras que en el cerebro, el corazón, los pulmones, los músculos esqueléticos y los riñones, su nivel es extremadamente bajo, lo que contradice el supuesto papel de la xantina oxidasa en daño postisquémico (reperfusión) a estos órganos y tejidos (ver Capítulo 3). Esta discrepancia puede explicarse por la existencia en los microvasos de algunos tejidos de subpoblaciones individuales de endoteliocitos que expresan un nivel muy alto de actividad enzimática; durante la homogeneización de grandes fragmentos de órganos, la xantina oxidorreductasa de estas subpoblaciones cuantitativamente pequeñas es “responsable” del contenido total de la enzima. Además, recientemente se descubrió que la xantina oxidorreductasa se localiza no solo en el citoplasma, sino también en la superficie externa del plasmalema de los endoteliocitos, y que durante la isquemia/reperfusión, la enzima puede liberarse desde el hígado y los intestinos hacia el circulación sistémica y se unen a los glicosaminoglicanos ubicados en la superficie de las células endoteliales.

Pequeñas cantidades de xantina oxidorreductasa se encuentran en los fluidos extracelulares; por ejemplo, en el suero sanguíneo humano, su actividad oscila entre 0 y 50 nmol de ácido úrico/min/l, mientras que casi toda está en forma de oxidasa como resultado de la exposición al suero. proteasas. El nivel de enzima extracelular aumenta significativamente en algunas patologías, especialmente en enfermedades asociadas con daño hepático: hepatitis crónica, cirrosis, ictericia obstructiva; con hepatitis viral, especialmente en la etapa aguda, se muestra un aumento de 1000 veces en la concentración de la enzima en el suero sanguíneo.

En forma de oxidasa, la enzima utiliza oxígeno molecular como aceptor de electrones, lo que resulta en la formación de O~2 y H2O2; en este caso, cuanto mayor es la p02, más O 2 se forma y menos H2O2 (en condiciones normales, alrededor del 70 % del O2 pasa a H2O2). Al mismo tiempo, no debemos olvidar que en la forma de xantina deshidrogenasa, la enzima también puede reducir el oxígeno, aunque de manera menos eficiente que en la forma de oxidasa: en ausencia de NAD+ y en presencia de xantina, su V^ y Kmax para O2 son, respectivamente, 25 y 600% de los valores característicos de la xantina oxidasa. Además, ambas isoenzimas (oxidasa, en menor medida) exhiben actividad de NADH oxidasa: los electrones de NADH se transfieren a FAD (Fig. 18), como resultado de la posterior reducción de oxígeno, se forman O 2 y H2O2, mientras que la actividad de NADH oxidasa de la isoforma deshidrogenasa puede alcanzar el 40% de la xantina deshidrogenasa propiamente dicha. En la reacción de la xantina oxidasa también se reveló la formación del radical OH* que, según los autores, surge como resultado de una mayor reducción de H2O2.

La activación de la xantina oxidasa en los endoteliocitos conduce a la inhibición de los radicales NO, lo que mejora la adhesión de los fagocitos circulantes y la agregación plaquetaria; dado que el NO* regula el tono vascular, la hiperproducción de anión superóxido puede provocar hipertensión sistémica; de hecho, se ha demostrado que la administración intravenosa de inhibidores de la xantina oxidasa (alopurinol, aloxantina, derivado de pirizalopirimidina) condujo a una disminución de la presión arterial en ratas espontáneamente hipertensas. Al mismo tiempo, recientemente se descubrió un hecho paradójico: resultó que a una presión parcial de oxígeno baja, la xantina oxidorreductasa puede servir como fuente de NO*, sintetizándolo a partir de nitratos y nitritos (tanto orgánicos como inorgánicos) y utilizando xantina o NADH como fuente de electrones (Fig. 18), por lo tanto, algunos investigadores consideran que la enzima es una fuente importante del vasodilatador NO* en el tejido isquémico. Al mismo tiempo, es necesario

tomar en cuenta que como resultado de la interacción de dos productos de la actividad enzimática de la xantina oxidorreductasa, el anión superóxido y el óxido nítrico, se forma peroxinitrito altamente reactivo, lo que nuevamente manifiesta la dualidad de funciones de la enzima.

Se cree que la generación de AKM por la xantina oxidasa es necesaria para el metabolismo del hierro, la regulación del tono vascular y la proliferación celular. Se concede especial importancia al papel de la enzima para garantizar la inmunidad innata. A favor de la barrera, el papel antimicrobiano de la xantina oxidorreductasa, en particular, lo atestigua su localización: la enzima se expresa predominantemente en las células epiteliales, especialmente en las capas basal y apical del intestino, en la superficie luminal de las células epiteliales de los conductos biliares. , en hepatocitos; en las capas epiteliales del tracto gastrointestinal de ratas, se detectan histoquímicamente bacterias parcialmente destruidas rodeadas por moléculas de xantina oxidasa.

Para los recién nacidos, la leche materna sirve como fuente adicional de una enzima que brinda protección antimicrobiana. La xantina oxidorreductasa es el principal componente proteico de las membranas que rodean las gotitas de grasa de la leche recién producida; al derivar de las membranas apicales correspondientes de las glándulas secretoras, portan los mismos antígenos que las células epiteliales. Dado que las bacterias intestinales patógenas se caracterizan por su afinidad por los antígenos de membrana de las células epiteliales del tracto gastrointestinal, también se unen eficazmente a antígenos de membrana similares de los glóbulos de grasa láctea, por lo que entran en estrecho contacto con la xantina oxidorreductasa; el contacto se ve reforzado por la alta afinidad de la enzima por los polisacáridos ácidos presentes en las paredes celulares de muchas bacterias. Curiosamente, la actividad de la xantina oxidasa en la leche materna en mujeres aumenta dramáticamente durante la lactancia, alcanzando un máximo (aumento de 50 veces) en los primeros 15 días después del nacimiento y luego disminuyendo a un nivel basal al final del primer mes. Al mismo tiempo, el contenido proteico de la enzima cambia ligeramente, lo que indica su regulación postraduccional que, en particular, puede llevarse a cabo mediante la introducción de un cofactor de molibdeno. Así, en la xantina oxidorreductasa de la leche de mujeres no lactantes, menos del 5% de los sitios de unión de molibdopterina están ocupados por el cofactor; para caprinos y ovinos en periodos no asociados a lactación de las primeras semanas posparto, la relación de baja actividad
de la enzima de la leche con "desolación" de sitios de molibdeno - ocupación, respectivamente, 9 y 18% de lo teóricamente posible. El papel de la enzima para proporcionar inmunidad innata está respaldado por experimentos realizados en ratones con el gen de la xantina oxidorreductasa inactivado. Los animales homocigotos (-/-) murieron en las primeras 6 semanas después del nacimiento; los heterocigotos (+/-) sobrevivieron, tuvieron una fertilidad normal y dieron a luz ratones de pleno derecho, que, sin embargo, murieron de inanición debido a trastornos de la lactancia de los padres.

Aparentemente, la xantina oxidasa está involucrada en la defensa del cuerpo contra las infecciones virales. Así, en ratones infectados con el virus de la influenza, se observó un aumento significativo (cientos de veces) en la actividad de la xantina oxidasa en los pulmones. La producción de O2 y H2O2 puede ser tan poderosa que puede causar patología, como resultado de lo cual los animales mueren de neumonía 12 días después de la infección, mientras que los títulos de virus en los pulmones no se detectan ya al décimo día. La introducción de adenosina (un precursor de la xantina) disminuyó, mientras que el alopurinol y la SOD aumentaron la tasa de supervivencia de los animales. Se obtuvieron resultados similares cuando los ratones se infectaron con citomegalovirus. Uno de los inductores de la formación de O2 durante las infecciones virales es el interferón alfa, que estimula la transcripción de la xantina deshidrogenasa, que posteriormente se convierte en la forma oxidasa. Al mismo tiempo, debe recordarse que la xantina oxidorreductasa es la única fuente metabólica de ácido úrico, un importante antioxidante en los fluidos extracelulares (ver Capítulo 3), y un aumento de su actividad en condiciones patológicas puede desempeñar un doble papel. Así, un aumento de más de 20 veces en el contenido de la enzima en el cerebro de pacientes con meningitis bacteriana permitió a los autores del trabajo sugerir que la presencia e inducibilidad de la xantina oxidorreductasa endotelial protege al endotelio vascular del daño oxidativo durante la inflamación.

Se ha demostrado que el O2 formado en la reacción de la xantina oxidasa inhibe la Ca2+-ATPasa del retículo sarcoplásmico de las células del músculo liso vascular, inhibiendo así el transporte de Ca2+, que es una de las causas del daño vascular en diversas situaciones patológicas. Además, el O2 sirve como precursor de otras formas de AKM, en particular, H2O2 y OH*, que tienen un efecto citotóxico más pronunciado. Por tanto, se justifica el interés de los investigadores en el desarrollo de inhibidores específicos de la xantina oxidasa; El alopurinol o su metabolito de vida prolongada, el oxipurinol, así como el aldehído de pterina y el ácido fólico, se usan ampliamente como tales inhibidores.

I. Medios para detener los ataques de gota: colchicina, piroxicam, indometacina, fenilbutazona, diclofenaco.

II. Remedios para prevenir los ataques de gota:

A. Agentes uristáticos: alopurinol.

B. Agentes uricosúricos: probenecid, sulfinpirazona, benzbromarona.

C. Remedios combinados: feo, allomaron.

Colchicina (Colchicina) Un alcaloide contenido en el magnífico colchicum ( Colchicum speciosum Stev.) y azafrán de otoño ( Cólquico automático).

MD: La colchicina se une a receptores específicos en la superficie de los dímeros de tubulina de macrófagos y neutrófilos e interrumpe su polimerización en microtúbulos.

Los microtúbulos son organelos celulares especiales. Son un cilindro de dímeros ab de tubulina polimerizados. Al mismo tiempo, 2 procesos continúan continuamente en cada microtúbulo: la polimerización y la unión de más y más moléculas de tubulina proceden de un extremo, y del otro extremo, el tubo también se despolimeriza continuamente. Si prevalece la polimerización, el túbulo crece y realiza las siguientes funciones específicas en la célula:

Los microtúbulos forman el huso de la división y aseguran el transporte de material genético durante la división celular.

· Los microtúbulos facilitan el transporte de vesículas en el citoplasma de la célula hasta su membrana para su posterior aislamiento.

Dado que la colchicina bloquea la polimerización de la tubulina, el proceso de despolimerización comienza a predominar en los microtúbulos de macrófagos y leucocitos y se destruyen. Esto trae varias consecuencias:

Se interrumpe la división de macrófagos y neutrófilos en el foco de inflamación, lo que significa que el tamaño de la lesión disminuye.

La destrucción de los microtúbulos provoca el cese de la exocitosis de las vesículas y la liberación de su contenido de la célula. LTB 4 no se libera de macrófagos y neutrófilos, lo que significa que se reducen el dolor y la hinchazón. La glicoproteína no se libera, lo que significa que la formación de ácido láctico disminuye y el pH cambia a un lado más alcalino. Esto aumenta la solubilidad del urato y ralentiza la formación de nuevos cristales. Finalmente, no se liberan las enzimas lisosomales que dañan la articulación.

PK: la colchicina después de la administración oral se absorbe bien y su concentración plasmática alcanza un pico en 2 horas. Sin embargo, debe recordarse que el nivel de colchicina en plasma no permite controlar su eficacia: el efecto de la colchicina está determinado únicamente por su concentración en los leucocitos. El metabolismo de la colchicina se produce en el hígado.

PE: La colchicina alivia el dolor y la inflamación en un ataque de artritis gotosa. La acción de la colchicina es única en su precisión y selectividad: elimina el dolor y la inflamación, que son causados exclusivamente por la gota y no pueden detener el dolor en las articulaciones de otro origen. A veces, esta selectividad de la acción de la colchicina se usa con fines de diagnóstico para la terapia. ex juvantibús.

El efecto de la colchicina se desarrolla en el 75% de los individuos dentro de las 12-24 horas y es más pronunciado cuanto antes se administró la colchicina después del inicio del ataque.

La colchicina también tiene algunos otros efectos:

Disminuye la temperatura corporal.

La colchicina interfiere con la síntesis de amiloide y colágeno en el tejido conectivo.

Indicaciones de uso y regímenes de dosificación:

1. Alivio de un ataque agudo de gota. La colchicina se prescribe por vía oral. La primera dosis es de 0,5 mg, luego 0,25-0,5 mg cada 2 horas, pero no más de 6 mg/día. Cabe recordar que la dosis letal de colchicina es de 8 mg/día. Como regla general, en el 95% de los pacientes, una dosis de 0,5-1,0 mg / día es suficiente.

2. Tratamiento a largo plazo de la gota (prevención de un ataque de gota). Utilice las dosis más bajas posibles, es decir. dosis que todavía previenen la aparición de convulsiones. Estas dosis pueden variar desde 0,5 mg 2 veces por semana, hasta 0,5-1,0 mg/día. Los pacientes con gota deben recordar que para cualquier intervención quirúrgica planificada para prevenir un ataque de gota, deben tomar colchicina 0,5 mg 3 veces al día 3 días antes de la cirugía y dentro de los 3 días posteriores.

3. La colchicina también se usa para tratar enfermedades periódicas (fiebre mediterránea familiar). La enfermedad periódica es una enfermedad hereditaria asociada con un gen recesivo en el cromosoma 16. Ocurre principalmente en representantes de las "naciones antiguas": armenios, árabes, judíos y se manifiesta por episodios de dolor en el pecho y el abdomen, fiebre y artralgia. Dichos pacientes a menudo son operados erróneamente varias veces por apendicitis, colecistitis, pancreatitis y similares. Sin embargo, los ataques de la enfermedad se resuelven espontáneamente. A medida que avanza la enfermedad periódica, una proteína especial, el amiloide, comienza a depositarse en los riñones, lo que conduce al desarrollo de CRF grave.

La causa de la enfermedad no ha sido completamente establecida. Se cree que el paciente tiene una actividad anormalmente alta de la enzima dopamina-β-hidroxilasa, lo que conduce a una producción excesiva de norepinefrina y octopamina en ellos, que contribuyen a la síntesis de amiloide.

Tomar colchicina a una dosis de 0,5 mg/día puede reducir drásticamente la actividad de la dopamina-b-hidroxilasa y detener la síntesis de amiloide.

4. A la dosis de 0,5 mg/día, la colchicina se usa para tratar la cirrosis biliar. Le permite ralentizar el desarrollo del tejido conectivo en el hígado y la progresión de la cirrosis.

NE: La colchicina detiene la división de todas las células que proliferan rápidamente: hematopoyéticas, epitelio gastrointestinal, folículos pilosos. Esto puede conducir al desarrollo de anemia, diarrea severa y lesiones necróticas ulcerativas del tracto gastrointestinal. La diarrea causada por daño al epitelio se ve agravada por el efecto de la colchicina en los centros motores del tracto gastrointestinal y la estimulación de su peristaltismo.

La colchicina penetra en la BBB y afecta el sistema nervioso central:

Inhibe el centro respiratorio;

Aumenta la actividad del departamento vasoconstrictor del centro vasomotor y el nivel de presión arterial;

Potencia el efecto de las sustancias que deprimen el sistema nervioso central.

El envenenamiento con colchicina se desarrolla cuando se toma en una dosis de más de 8 mg / día. Se manifiesta por enteritis hemorrágica (dolor abdominal, vómitos sanguinolentos y diarrea), ardor en la piel, deshidratación severa y desarrollo de insuficiencia renal y hepática aguda. Un rasgo muy característico es la aparición de parálisis ascendente de los músculos. En casos severos, la muerte ocurre por depresión respiratoria o insuficiencia cardíaca aguda. El tratamiento de la intoxicación es sintomático, no existen antídotos, la hemodiálisis es ineficaz.

VW: gragea 0,5 mg.

Para frenar los ataques de gota también se utilizan algunos AINE: indometacina, diclofenaco, piroxicam, fenilbutazona, o se recurre a la administración parenteral de glucocorticoides. Estos métodos para tratar un ataque son más seguros que la colchicina, aunque su eficacia es algo menor.

Alopurinol (Alopurinol, Purinol) Es un isómero de la hipoxantina. MD: El alopurinol es un inhibidor competitivo de la xantina oxidasa. Se une al sitio activo de la enzima y evita que oxide la hipoxantina y la xantina a ácido úrico. El alopurinol en sí mismo se oxida extremadamente lentamente, en el proceso de oxidación se forma aloxantina (oxipurinol). La aloxantina también, como el alopurinol, inhibe la xantina oxidasa, mientras que actúa como un inhibidor no competitivo: se conecta al centro alostérico de la enzima y reduce su afinidad por la hipoxantina y la xantina.

Que. El alopurinol actúa no solo como inhibidor de la enzima, sino como sustrato de la "síntesis letal": la propia xantina oxidasa sintetiza una sustancia a partir del alopurinol que inhibe su actividad.

Esquema 2. Efecto uristático del alopurinol.La xantina oxidasa oxida la hipoxantina y la xantina a ácido úrico. El alopurinol es oxidado por esta enzima a aloxantina. Tanto el alopurinol como la aloxantina son inhibidores potentes de la xantina oxidasa (que se muestra con flechas azules) y bloquean la enzima.

Después del uso de alopurinol, la síntesis de ácido úrico se detiene y el metabolismo de las purinas termina en la etapa de hipoxantina y xantina. A valores de pH fisiológico, la solubilidad de la xantina es 3 veces y la solubilidad de la hipoxantina es 30 veces mayor que la del ácido úrico. Que. el paciente detiene la formación de cristales de urato en las articulaciones y se detiene la progresión de la enfermedad.

PK: el alopurinol se absorbe bien después de la administración oral (absorción »80-90%). La vida media del alopurinol es de 1-2 horas, mientras que se transforma en aloxantina, cuya vida media es de 18-30 horas. En cuanto a su efecto uricostático, la aloxantina es algo inferior al alopurinol.

El alopurinol se distribuye uniformemente por todos los tejidos del cuerpo, con la excepción del sistema nervioso central (en el cerebro, su nivel es ⅓ del nivel de otros tejidos). Es interesante notar que los niveles plasmáticos de alopurinol y aloxantina no se correlacionan en absoluto con su efecto terapéutico.

1. Efecto uristático. El alopurinol detiene la síntesis de ácido úrico dentro de las 24 horas posteriores a una dosis única. Después de que se detiene el tratamiento del curso, el efecto persiste durante 3-4 días. El alopurinol está especialmente indicado para aquellos pacientes cuya excreción urinaria de uratos supere los 600 mg/día (esto indica su formación excesiva).

2. Efecto antioxidante. El alopurinol bloquea la xantina oxidasa en los tejidos isquémicos y no permite que se generen en ellos especies reactivas de oxígeno (radicales superóxido e hidróxido). Que. el alopurinol protege los tejidos isquémicos del daño.

Indicaciones para el uso. El alopurinol se usa para el tratamiento planificado de la gota (prevención de ataques), así como para la prevención del desarrollo de gota durante la terapia citostática y radioterápica de enfermedades tumorales (ya que el paciente sufre una descomposición intensiva de ácidos nucleicos y purinas con la formación de una gran cantidad de ácido úrico).

A veces, se prescribe alopurinol a pacientes con urolitiasis con cálculos de urato. El uso de alopurinol puede ralentizar el crecimiento de cálculos de urato, porque. disminución de la síntesis de ácido úrico.

Régimen de dosificación. El alopurinol se inicia con 100 mg/día y, si se tolera bien, la dosis se aumenta en 100 mg cada semana. Las dosis óptimas son:

Con gota leve - 100-300 mg / día;

En curso moderado - 300-600 mg / día;

En gota severa - 700-900 mg / día.

Para prevenir la hiperuricemia en el tratamiento de enfermedades neoplásicas, se prescribe alopurinol en una dosis de 600-800 mg 2-3 días antes del inicio del tratamiento y se continúa tomando durante todo el curso de la terapia.

NE: En general, el alopurinol es bien tolerado y rara vez causa efectos adversos (>3% de los pacientes).

1. Reacciones alérgicas (exantema, fiebre): se desarrollan con mayor frecuencia en los primeros 2 meses de tratamiento.

2. Síntomas dispépticos: náuseas, vómitos, dolor abdominal, diarrea, aumento de los niveles de enzimas hepáticas.

3. Trombocitopenia transitoria, leucopenia o leucocitosis, anemia aplásica.

4. Provocación de un ataque agudo de gota al inicio del tratamiento. La ingesta de alopurinol conduce a una caída en el nivel de uratos en la sangre, mientras comienza la movilización de ácido úrico de los nódulos gotosos en las articulaciones y otros depósitos. Esto provoca un ataque de gota. En relación con esta característica, se recomienda comenzar el tratamiento con alopurinol solo después de la eliminación de un ataque agudo de gota y, en los primeros 2-3 meses de tratamiento, use AINE para prevenir un ataque agudo de gota.

5. Dado que el alopurinol bloquea la xantina oxidasa, ralentizará el metabolismo de los fármacos anticancerosos del grupo de los análogos de las purinas (mercaptopurina, tioguanina, etc.) y aumentará sus efectos terapéuticos y tóxicos. Por lo tanto, si el paciente está tomando alopurinol, la dosis de dichos medicamentos debe reducirse en un 25-30%.

6. El alopurinol potencia los efectos indeseables de los anticoagulantes indirectos, fenitoína, teofilina, tk. ralentiza su metabolismo. Mejora la deposición de hierro en el hígado.

VW: tabletas de 100 y 300 mg.

probenecid Es un ácido orgánico débil. MD: Como se mencionó anteriormente, la excreción de ácido úrico en los riñones después de su filtración está asociada con 2 procesos: reabsorción y posterior secreción.

El probenecid, después de ser administrado al cuerpo, ingresa al torrente sanguíneo y llega a los riñones. Allí, por secreción, pasa a la orina, donde pasa a forma ionizada. Las moléculas de probenecid se unen a las proteínas transportadoras de aniones ácidos débiles, que proporcionan el proceso de reabsorción y secreción de ácidos orgánicos en la orina. Una vez unidos al probenecid, estos transportadores pierden su actividad.

8144 0

Alopurinol (Alopurinol)
Inhibidores de la xantina oxidasa
Pestaña. 100 miligramos; 300 miligramos

Mecanismo de acción

Inhibe la xantina oxidasa, previene la transición de hipoxantina a xantina y la formación de ácido úrico a partir de ella. Reduce la concentración de ácido úrico y sus sales en los fluidos corporales, promueve la disolución de los depósitos de urato existentes, previene su formación en tejidos y riñones. Al reducir la transformación de hipoxantina y xantina, potencia su uso para la síntesis de nucleótidos y ácidos nucleicos.

La acumulación de xantina en plasma no perturba el intercambio normal de ácidos nucleicos, no se produce precipitación y precipitación de xantina en plasma (alta solubilidad). El aclaramiento renal de xantinas es 10 veces mayor que el aclaramiento de ácido úrico, y un aumento en la excreción de xantinas en la orina no se acompaña de un mayor riesgo de nefrolitiasis.

Farmacocinética

Absorbido después de una dosis oral única de 300 mg - 80-90%. Penetra en la leche materna. En el hígado, alrededor del 70% de la dosis se metaboliza al metabolito activo, oxipurinol. Después de una dosis única de 300 mg Cmax de alopurinol (2-3 μg / ml) - 0,5-2 horas, oxipurinol (5-6 μg / ml) - 4,5-5 horas T1 / 2 - 1-3 horas (oxidación rápida a oxipurinol y alta filtración glomerular), T1 / 2 oxipurinol - 12-30 horas (promedio de 15 horas). En los túbulos renales, el oxipurinol se reabsorbe en gran medida (el mecanismo de reabsorción es similar al del ácido úrico). Alrededor del 20% de la dosis se excreta a través del intestino sin cambios; riñones - 10% alopurinol, 70% oxipurinol. La hemodiálisis es eficaz.

Indicaciones

■ Gota (primaria y secundaria) que ocurre en enfermedades acompañadas de una mayor descomposición de nucleoproteínas y un aumento en el contenido de ácido úrico en la sangre, incl. con diversos hematoblastomas (leucemia aguda, leucemia mieloide crónica, linfosarcoma, etc.), con citostáticos y radioterapia de tumores (incluso en niños), psoriasis, lesiones traumáticas extensas debido a trastornos enzimáticos (síndrome de Lesch-Nychen).
■ Violaciones del metabolismo de las purinas en los niños.
■ Nefropatía por ácido úrico con alteración de la función renal (insuficiencia renal).
■ Cálculos renales mixtos de oxalato-calcio recurrentes (en presencia de uricosuria).

Contraindicaciones

■ Hipersensibilidad
■ Insuficiencia hepática.
■ Insuficiencia renal crónica (etapa de azotemia).
■ Hemocromatosis primaria (idiopática).
■ Hiperuricemia asintomática.
■ Ataque agudo de gota.
■ Embarazo.
■ Lactancia materna.

Precauciones

No debe comenzar la terapia hasta el alivio completo de un ataque agudo de gota.

Durante el tratamiento, debe asegurarse una diuresis diaria de al menos 2 litros y el pH de la orina debe mantenerse en un nivel neutro o ligeramente alcalino.

Debe tenerse en cuenta que con una terapia adecuada, es posible disolver cálculos grandes de urato en la pelvis renal e introducirlos en el uréter (cólico renal).

Con el desarrollo de un ataque agudo de gota, es necesario prescribir adicionalmente medicamentos antiinflamatorios (durante el primer mes de tratamiento, se recomienda la administración profiláctica de AINE o colchicina).

En caso de insuficiencia renal y hepática (aumento del riesgo de efectos secundarios), es necesario reducir la dosis de alopurinol.

Combinar con precaución con vidarabina.

Los niños se prescriben solo para neoplasias malignas y trastornos congénitos del metabolismo de las purinas.

Prescribir con precaución:
■ con insuficiencia renal;
■ insuficiencia cardíaca crónica;
■ pacientes con diabetes;
■ pacientes con hipertensión arterial.

Interacciones

Efectos secundarios

■ Reacciones alérgicas: erupción cutánea, prurito, urticaria, eritema exudativo multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell), púrpura, dermatitis ampollosa, dermatitis eccematosa, dermatitis exfoliativa, raramente broncoespasmo.
■ Tracto gastrointestinal: dispepsia, diarrea, náuseas, vómitos, dolor abdominal, estomatitis, hiperbilirrubinemia, ictericia colestática, aumento de la actividad de las transaminasas "hepáticas" y la fosfatasa alcalina, raramente: hepatonecrosis, hepatomegalia, hepatitis granulomatosa.
■ SNC: dolor de cabeza, neuropatía periférica, neuritis, parestesia, paresia, depresión, somnolencia.
■ Sistema cardiovascular: pericarditis, aumento de la presión arterial, bradicardia vasculitis.
■ Sistema urinario: insuficiencia renal aguda, nefritis intersticial, aumento de la urea (en pacientes con función renal inicialmente reducida), edema periférico, hematuria, proteinuria, impotencia, infertilidad, ginecomastia.
■ Sistema hematopoyético: agranulocitosis, anemia, anemia aplásica, trombocitopenia, eosinofilia, leucocitosis, leucopenia.
■ Sistema musculoesquelético: miopatía, mialgia, artralgia.
■ Órganos de los sentidos: perversión del gusto, pérdida de las sensaciones gustativas, discapacidad visual, cataratas, conjuntivitis, ambliopía.
■ Otras reacciones: furunculosis, alopecia, diabetes mellitus, deshidratación, hemorragia nasal, amigdalitis necrótica, linfadenopatía, hipertermia, hiperlipidemia.

Dosificación y administración

En el interior, 0,1 - 0,2 g 1-2 r / día
Dosis única máxima: 0,6 gramos
Dosis máxima diaria: 0,8 gramos
Dosis media diaria en niños: 5-20 mg/kg

Sobredosis

Síntomas: náuseas, vómitos, diarrea, mareos, oliguria.
Tratamiento: diuresis forzada, hemodiálisis y peritoneal.

Sinónimos

Alopurinol, tabletas de alopurinol 0,1 g, Allupol, Milurit, Purinol, alopurinol-Egis

Yu.B. Belousov

Los fármacos de este grupo son antagonistas de los metabolitos naturales. En presencia de enfermedades neoplásicas, se utilizan principalmente las siguientes sustancias (ver estructuras).

Antagonistas del ácido fólico: Metotrexato (ametopterina).

Antagonistas de purina: Mercaptopurina (leupurina, purinetol).

Antagonistas de pirimidina: fluorouracilo (fluorouracilo); Ftorafur (tegafur); Citarabina (citosar).

Figura 11. Estructuras químicas de varios metabolitos y sus antimetabolitos.

Químicamente, los antimetabolitos son solo similares a los metabolitos naturales, pero no idénticos a ellos. En este sentido, provocan una violación de la síntesis de ácidos nucleicos.

Esto afecta negativamente el proceso de división de las células tumorales y conduce a su muerte.

Los antimetabolitos actúan en diferentes etapas de la síntesis de ácidos nucleicos, inhibiendo las enzimas de su síntesis. Entonces, el mecanismo del efecto antiblastoma del metotrexato, obviamente, es que inhibe la dihidrofolato reductasa, así como la timidil sintetasa. Esto interrumpe la formación de purinas y timidina, lo que da como resultado la inhibición de la síntesis de ADN. La mercaptopurina parece impedir la incorporación de purinas en los polinucleótidos. Se cree que el fluorouracilo interrumpe la síntesis de nucleótidos o timidina y su incorporación al ADN. Hay pruebas de que el fluorouracilo se convierte en las células tumorales en 5-fluoro-2-desoxiuridina-5-monofosfato, que es un inhibidor de la enzima timidil sintetasa.

55. Trastornos del metabolismo de los nucleótidos: orotaciduria, xantinuria. (no hay suficiente xantinuria)

Orotaciduria

Esta es la única violación de la síntesis de pirimidinas. de novo Está causado por una disminución de la actividad de la UMP sintasa, que cataliza la formación y descarboxilación de OMF. Dado que en la embriogénesis a partir de la formación de pirimidinas de novo depende de la provisión de síntesis de ADN por sustratos, entonces la vida del feto es imposible en ausencia total de la actividad de esta enzima. De hecho, todos los pacientes con orotaciduria tienen una actividad marcada, aunque muy baja, de UMF sintasa. Se ha establecido que el contenido de ácido orótico en la orina de los pacientes (1 g/día o más) supera significativamente la cantidad de orotato que normalmente se sintetiza diariamente (alrededor de 600 mg/día). La disminución en la síntesis de nucleótidos de pirimidina, observada en esta patología, interrumpe la regulación de la enzima CAD por el mecanismo de retroinhibición, lo que provoca una hiperproducción de orotato.

Clínicamente, la consecuencia más característica de la orotaciduria es la anemia megaloblástica, causada por la incapacidad del organismo para proporcionar una tasa normal de división de las células eritrocitarias. Se diagnostica en niños sobre la base de que no responde al tratamiento con preparados de ácido fólico.

La insuficiencia de la síntesis de nucleótidos de pirimidina afecta el desarrollo intelectual, la capacidad motora y se acompaña de trastornos del corazón y del tracto gastrointestinal. La formación del sistema inmunológico se ve interrumpida y hay una mayor sensibilidad a diversas infecciones.

La hiperexcreción de ácido orótico se acompaña de trastornos del sistema urinario y la formación de cálculos. Si no se trata, los pacientes suelen morir en los primeros años de vida. Al mismo tiempo, el ácido orótico no tiene un efecto tóxico. Numerosas perturbaciones en el trabajo de varios sistemas del cuerpo son causadas por el "hambre de pirimidina".

Para tratar esta enfermedad, se usa uridina (de 0,5 a 1 g / día), que se convierte en UMF a lo largo del camino de "respaldo".

Uridina + ATP → UMF + ADP.

La carga con uridina elimina el "hambre de pirimidina", y dado que todos los demás nucleótidos de la serie de pirimidina se pueden sintetizar a partir de UMF, la liberación de ácido orótico disminuye debido a la restauración del mecanismo de retroinhibición de la enzima CAD. Para los pacientes con orotaciduria, el tratamiento con uridina continúa durante toda la vida, y este nucleósido se convierte en un factor nutricional indispensable para ellos.

Además de las causas genéticamente determinadas, la orotaciduria se puede observar:

con hiperamonemia causada por un defecto en cualquiera de las enzimas del ciclo de la ornitina,

con la excepción de carbamoil fosfato sintetasa I. En este caso, el carbamoil fosfato sintetizado en las mitocondrias ingresa al citosol de las células y comienza a usarse para la formación de nucleótidos de pirimidina. La concentración de todos los metabolitos, incluido el ácido orótico, aumenta. La excreción más significativa de orotato se observa con insuficiencia de ornitinacarbamoiltransferasa (la segunda enzima del ciclo de la ornitina);

en el tratamiento de la gota con alopurinol, que se convierte en mononucleótido de oxipurinol y se convierte en un fuerte inhibidor de la UMF sintasa. Esto conduce a la acumulación de ácido orótico en los tejidos y la sangre.

La xantinuria es una enzimopatía hereditaria asociada con un defecto xantina oxidasa, lo que conduce a una violación del catabolismo de las purinas en ácido úrico. En el plasma sanguíneo y la orina, se puede observar una disminución de 10 veces en el nivel de ácido úrico, pero la excreción de xantina e hipoxantina aumenta 10 veces o más. La principal manifestación clínica es la formación de cálculos de xantina, de hasta varios milímetros de tamaño, de color marrón y de consistencia relativamente blanda. Gradualmente, se puede desarrollar una patología renal.

Nombre internacional: Alopurinol (Alopurinol)