Логопедичен портал / Начинаещи / Писмо до редактора. Ксантинурия Дозировка и приложение

Писмо до редактора. Ксантинурия Дозировка и приложение

28.07.2022

Друг важен ензимен източник на O~2 и H2O2 е ксантин оксидоредуктазата, открита за първи път в кравето мляко преди повече от 100 години. При бозайници ензимът при нормални условия е предимно под формата на ксантин дехидрогеназа (EC 1.17.1.4, систематично наименование "ксантин: HA D+-оксидоредуктаза") и може обратимо или необратимо да се превърне в ксантин оксидаза (EC 1.17.3.2, систематично наименование " ксантин: кислородна оксидоредуктаза"), което води съответно до образуването на дисулфидни връзки на цистеинови остатъци Cys535 и Cys992 (вероятно с участието на сулфхидрилоксидази) или ограничена протеолиза, включваща калций-зависими протеази; интересно е, че при птиците ензимът присъства само под формата на дехидрогеназа. По време на органна исхемия се наблюдава бърза (в рамките на няколко минути) трансформация на ксантин дехидрогеназа в ксантин оксидаза и ACM могат да бъдат включени в този процес. Същият бърз преход на ензима към оксидазната форма се наблюдава по време на тъканната хомогенизация, което значително усложнява определянето на истинското съотношение на различните изоформи на ензима in vivo.

Ориз. 14. Взаимни превръщания на изоформи на ксантин оксидоредуктаза

Основната физиологична функция на ензима е участието в катаболизма на пурините; докато ксантин дехидрогеназната форма използва главно NAD+ като акцептор на електрони, докато оксидазната форма използва молекулярен кислород (фиг. 15).

С помощта на ДНК клониране е извършен аминокиселинен анализ (около 1330 аминокиселини) на ензими, изолирани от човешки черен дроб, плъх, мишка, пиле, а също и от дрозофила; установено е, че те са 90% хомоложни. Генът, кодиращ ксантин оксидазата, се намира на 22-та човешка хромозома (секция 2p22) и на 17-та хромозома на мишка и съдържа 36 екзона.

Базалната експресия на човешката ксантин оксидоредуктаза е ниска (особено в сравнение с други бозайници), но транскрипцията на ензима е значително повишена под въздействието на цитокини (интерферон, интерлевкин-1, интерлевкин-6, TNF-a), хормони (дексаметазон). , кортизол, пролактин), липополизахарид, хипоксия ; хипероксията действа като отрицателен регулатор. Промяната в парциалното налягане на кислорода също влияе върху посттранскрипционното ниво: активността на ксантин оксидоредуктазата в ендотелните клетки на аортата на говеда при хипоксични условия се увеличава 2 пъти, без да се променя експресията на mRNA за 24 часа (подобен ефект от намаляването на pO2 беше наблюдавани във фибробласти), а при хипероксия активността на ензима намалява по-бързо от скоростта на неговия de novo синтез. Предполага се, че намаляването на концентрацията на кислород допринася за фосфорилирането на молекулата на ксантин оксидоредуктазата, в резултат на което се повишава нейната ензимна активност.

Структурно, ксантин оксидоредуктазата е хомодимер; всяка субединица има молекулно тегло около 150 kDa и съдържа 3 домена, свързани със специфични кофактори (фиг. 16). N-терминалният домен (аминокиселини 1-165) се състои от два поддомейна, всеки от които включва 1 желязо-сярен център, координиран с 4 цистеинови остатъка; междинният домен (аминокиселини 226-531) съдържа дълбок FAD-свързващ джоб, позициониращ флавиновия пръстен в непосредствена близост до Fe2-S2-HeHTpy; С-терминалният домен (аминокиселини 590-1332) е свързан с молибденов кофактор.

Ограничена протеолиза на ксантин

доредуктаза с трипсин води до образуването на три фрагмента с маса 20, 40 и 85 kDa. Желязо-серните центрове са разположени във фрагмента с ниско молекулно тегло от 20 kDa, FAD - във фрагмента от 40 kDa, атомът на молибден - във фрагмента с високо молекулно тегло от 85 kDa; и трите фрагмента са в тясна връзка и се разпадат само при условия на денатурация. Молибденовият кофактор е органично производно на птерин (молибдоптерин), съдържащ 1 молибденов атом, пентакоординиран от два дитиоленови серни атома, друг серен атом и два кислородни атома (фиг. 17).

Ориз. 17. Структура на молибденовия кофактор ксантиноксидаза

Ксантинът и хипоксантинът се окисляват върху молибденовия фрагмент, където Mo(U1) се редуцира до Mo(IV); след това електроните се прехвърлят през желязно-серните центрове на ензима към FAD и от FAD-съдържащото място към NAD+ или молекулярен кислород (фиг. 16).

В ранните работи се обсъжда въпросът за идентичността на ксантиноксидазата и NADPH оксидазата на фагоцитите, понастоящем е строго установено, че това са различни ензими.

При различните животински видове съдържанието на ксантин оксидоредуктаза варира значително: например в тъканите на хора и зайци то е много по-малко, отколкото в тъканите на плъхове и кучета. Изследването на съдържанието на ензима в различни клетки и тъкани показа, че при животни (плъхове) той се намира в най-високи концентрации в хепатоцитите, епителните и ендотелните клетки. Данните за съдържанието на ксантин оксидоредуктаза в човешките тъкани и органи са противоречиви, но те се свеждат главно до
фактът, че ензимът присъства в най-големи количества в клетките на черния дроб и тънките черва, докато нивото му е изключително ниско в мозъка, сърцето, белите дробове, скелетните мускули и бъбреците, което противоречи на предполагаемата роля на ксантиноксидазата в постисхемично (реперфузионно) увреждане на тези органи и тъкани (виж Глава 3). Това несъответствие може да се обясни с наличието в микросъдовете на някои тъкани на отделни субпопулации от ендотелиоцити, изразяващи много високо ниво на ензимна активност; по време на хомогенизирането на големи фрагменти от органи, ксантин оксидоредуктазата на тези количествено малки субпопулации е "отговорна" за общото съдържание на ензима. В допълнение, наскоро беше установено, че ксантин оксидоредуктазата е локализирана не само в цитоплазмата, но и върху външната повърхност на плазмалемата на ендотелиоцитите и че по време на исхемия/реперфузия ензимът може да бъде освободен от черния дроб и червата в системно кръвообращение и се свързват с гликозаминогликани, разположени на повърхността на ендотелните клетки.

Малки количества ксантин оксидоредуктаза се намират в извънклетъчните течности - например в човешкия кръвен серум нейната активност варира от 0 до 50 nmol пикочна киселина / min / l, докато почти цялата е в оксидазна форма в резултат на излагане на серум протеази. Нивото на извънклетъчния ензим се повишава значително при някои патологии, особено при заболявания, свързани с увреждане на черния дроб - хроничен хепатит, цироза, обструктивна жълтеница; при вирусен хепатит, особено в острия стадий, се наблюдава 1000-кратно увеличение на концентрацията на ензима в кръвния серум.

В оксидазната форма ензимът използва молекулярен кислород като акцептор на електрони, което води до образуването на O~2 и H2O2; в този случай, колкото по-високо е p02, толкова повече O 2 се образува и толкова по-малко H2O2 се образува (при нормални условия около 70% от O2 преминава в H2O2). В същото време не трябва да забравяме, че в ксантиндехидрогеназната форма ензимът също може да редуцира кислорода, макар и по-малко ефективно, отколкото в оксидазната форма: в отсъствието на NAD+ и в присъствието на ксантин неговите V^ и Kmax за O2 са съответно 25 и 600% от стойностите, характерни за ксантиноксидазата. Освен това и двата изоензима (оксидаза - в по-малка степен) проявяват NADH оксидазна активност: електроните от NADH се прехвърлят към FAD (фиг. 18), в резултат на последваща кислородна редукция се образуват O 2 и H2O2, докато NADH оксидазната активност от изоформата на дехидрогеназата може да достигне 40% от собствената ксантин дехидрогеназа. В реакцията на ксантин оксидаза се открива и образуването на радикал ОН *, който според авторите възниква в резултат на по-нататъшно намаляване на H2O2.

Активирането на ксантиноксидазата в ендотелиоцитите води до инхибиране на NO-радикалите, което подобрява адхезията на циркулиращите фагоцити и агрегацията на тромбоцитите; тъй като NO* регулира съдовия тонус, хиперпродукцията на супероксиден анион може да доведе до системна хипертония - наистина е доказано, че интравенозното приложение на инхибитори на ксантин оксидазата (алопуринол, алоксантин, пиризолопиримидиново производно) води до понижаване на кръвното налягане при плъхове със спонтанна хипертония. В същото време наскоро беше открит парадоксален факт: оказа се, че при ниско парциално налягане на кислорода ксантин оксидоредуктазата може да служи като източник на NO *, синтезирайки го от нитрати и нитрити (както органични, така и неорганични) и използвайки ксантин или NADH като източник на електрони (фиг. 18), следователно някои изследователи смятат, че ензимът е важен източник на NO* вазодилататор в исхемична тъкан. В същото време е необходимо

вземете предвид, че в резултат на взаимодействието на два продукта от ензимната активност на ксантин оксидоредуктазата, супероксиден анион и азотен оксид, се образува силно реактивен пероксинитрит, което отново проявява двойствеността на функциите на ензима.

Смята се, че генерирането на AKM от ксантин оксидаза е необходимо за метаболизма на желязото, регулирането на съдовия тонус и клетъчната пролиферация. Особено значение се отдава на ролята на ензима за осигуряване на вроден имунитет. В полза на бариерната, антимикробна роля на ксантин оксидоредуктазата, по-специално, неговата локализация свидетелства - ензимът се експресира предимно в епителните клетки, особено в базалния и апикалния слой на червата, върху луминалната повърхност на епителните клетки на жлъчните пътища , в хепатоцитите; в епителните слоеве на стомашно-чревния тракт на плъхове хистохимично се откриват частично унищожени бактерии, заобиколени от молекули на ксантин оксидаза.

За новородените майчиното мляко служи като допълнителен източник на ензим, който осигурява антимикробна защита. Ксантин оксидоредуктазата е основният протеинов компонент на мембраните, които обграждат мастните капчици на прясно произведеното мляко; тъй като произлизат от съответните апикални мембрани на секреторните жлези, те носят същите антигени като епителните клетки. Тъй като патогенните чревни бактерии се характеризират с афинитет към мембранните антигени на епителните клетки на стомашно-чревния тракт, те също така ефективно се свързват с подобни мембранни антигени на млечните мастни глобули, като по този начин влизат в близък контакт с ксантин оксидоредуктазата; контактът се подобрява от високия афинитет на ензима към киселинните полизахариди, присъстващи в клетъчните стени на много бактерии. Интересно е, че активността на ксантиноксидазата в майчиното мляко при жените се увеличава драстично по време на кърмене, достигайки максимум (50-кратно увеличение) през първите 15 дни след раждането и след това намалява до базално ниво до края на първия месец. В същото време съдържанието на протеин в ензима се променя леко, което показва неговата пост-транслационна регулация, която по-специално може да се извърши чрез въвеждане на молибденов кофактор. По този начин, в ксантин оксидоредуктазата на млякото на некърмещи жени, по-малко от 5% от местата на свързване на молибдоптерина са заети от кофактора; за кози и овце в периоди, които не са свързани с лактация през първите седмици след раждането, връзката на ниска активност
на млечния ензим с „запустяване” на молибденови места - заетост съответно 9 и 18% от теоретично възможните. Ролята на ензима в осигуряването на вроден имунитет се подкрепя от експерименти, проведени върху мишки, нокаутирани в гена на ксантин оксидоредуктазата. Хомозиготни (-/-) животни са умрели през първите 6 седмици след раждането; хетерозиготите (+/-) оцеляха, имаха нормална плодовитост и родиха пълноценни мишки, които обаче умряха от глад поради нарушения в лактацията на родителите.

Очевидно ксантиноксидазата участва в защитата на организма срещу вирусни инфекции. Така при мишки, заразени с грипния вирус, се наблюдава значително (стотици пъти) повишаване на активността на ксантиноксидазата в белите дробове. Производството на 02 и H2O2 може да бъде толкова мощно, че да причини патология, в резултат на което животните умират от пневмония 12 дни след инфекцията, докато вирусните титри в белите дробове не се откриват още на 10-ия ден. Въвеждането на аденозин (прекурсор на ксантин) намалява, докато алопуринол и SOD повишават степента на оцеляване на животните. Подобни резултати са получени, когато мишките са били заразени с цитомегаловирус. Един от индукторите на образуването на O2 по време на вирусни инфекции е a-интерферонът, който стимулира транскрипцията на ксантин дехидрогеназата, която впоследствие се превръща в оксидазна форма. В същото време трябва да се помни, че ксантин оксидоредуктазата е единственият метаболитен източник на пикочна киселина, важен антиоксидант в извънклетъчните течности (виж Глава 3), и повишаването на нейната активност при патологични състояния може да играе двойна роля. Така, повече от 20-кратно увеличение на съдържанието на ензима в мозъка на пациенти с бактериален менингит позволи на авторите на работата да предположат, че наличието и индуцируемостта на ендотелната ксантин оксидоредуктаза предпазва съдовия ендотел от окислително увреждане по време на възпаление.

Доказано е, че 02, образуван в ксантиноксидазната реакция, инхибира Ca2+-ATPase на саркоплазмения ретикулум на васкуларните гладкомускулни клетки, като по този начин инхибира транспорта на Ca2+, което е една от причините за съдово увреждане при различни патологични ситуации. В допълнение, 02 служи като прекурсор за други форми на AKM, по-специално H2O2 и OH*, които имат по-изразен цитотоксичен ефект. Следователно интересът на изследователите към разработването на специфични инхибитори на ксантин оксидазата е оправдан; алопуринол или неговият дълготраен метаболит оксипуринол, както и птерин алдехид и фолиева киселина, са широко използвани като такива инхибитори.

I. Средства за спиране на пристъпи на подагра: колхицин, пироксикам, индометацин, фенилбутазон, диклофенак.

II. Средства за предотвратяване на пристъпи на подагра:

А. Урикостатични средства: алопуринол.

Б. Урикозурични средства: пробенецид, сулфинпиразон, бензбромарон.

В. Комбинирани средства за защита: грозен, аломарон.

колхицин (колхицин)Алкалоид, който се съдържа в великолепния безцветен ( Colchicum speciosum Stev.) и есенен минзухар ( Colchicum automnale).

MD: Колхицинът се свързва със специфични рецептори на повърхността на тубулиновите димери на макрофагите и неутрофилите и нарушава тяхната полимеризация в микротубули.

Микротубулите са специални клетъчни органели. Те представляват цилиндър от полимеризирани тубулинови аб-димери. В същото време във всяка микротубула непрекъснато протичат 2 процеса: полимеризация и добавяне на все повече и повече тубулинови молекули се случват в единия край, а тръбата също непрекъснато деполимеризира в другия край. Ако преобладава полимеризацията, тубулът расте и изпълнява следните специфични функции в клетката:

Микротубулите образуват вретеното на деленето и осигуряват транспорта на генетичен материал по време на клетъчното делене.

· Микротубулите осигуряват транспорт на везикули в цитоплазмата на клетката до нейната мембрана за последващо изолиране.

Тъй като колхицинът блокира полимеризацията на тубулина, процесът на деполимеризация започва да преобладава в микротубулите на макрофагите и левкоцитите и те се разрушават. Това води до няколко последствия:

Разделянето на макрофагите и неутрофилите във фокуса на възпалението е нарушено, което означава, че размерът на лезията намалява.

Разрушаването на микротубулите води до спиране на екзоцитозата на везикулите и освобождаване на тяхното съдържание от клетката. LTB 4 не се освобождава от макрофагите и неутрофилите, което означава, че болката и подуването намаляват. Гликопротеинът не се освобождава, което означава, че образуването на млечна киселина намалява и pH се измества към по-алкална страна. Това повишава разтворимостта на уратите и забавя образуването на нови кристали. И накрая, лизозомните ензими, които увреждат ставата, не се освобождават.

PK: Колхицин след перорално приложение се абсорбира добре и плазмената му концентрация достига пик в рамките на 2 часа. Трябва обаче да се помни, че нивото на колхицин в плазмата не позволява да се контролира неговата ефективност - ефектът на колхицин се определя единствено от концентрацията му в левкоцитите. Метаболизмът на колхицин се извършва в черния дроб.

PE: Колхицинът облекчава болката и възпалението при пристъп на подагрозен артрит. Действието на колхицина е уникално по своята точност и селективност – той елиминира болката и възпалението, причинени изключително от подагра и не е в състояние да спре болка в ставите от друг произход. Понякога тази селективност на действието на колхицин се използва за диагностични цели за терапия. ex juvantibus.

Ефектът на колхицин се развива при 75% от индивидите в рамките на 12-24 часа и е по-изразен, колкото по-рано след началото на атаката е приложен колхицин.

Колхицинът има и други ефекти:

Понижава телесната температура.

Колхицинът пречи на синтеза на амилоид и колаген в съединителната тъкан.

Показания за употреба и режим на дозиране:

1. Облекчаване на остър пристъп на подагра. Колхицин се предписва перорално. Първата доза е 0,5 mg, след това 0,25-0,5 mg на всеки 2 часа, но не повече от 6 mg / ден. Трябва да се помни, че леталната доза колхицин е 8 mg/ден. По правило при 95% от пациентите е достатъчна доза от 0,5-1,0 mg / ден.

2. Продължително лечение на подагра (профилактика на подагрозен пристъп). Използвайте възможно най-ниските дози, т.е. дози, които все още предотвратяват появата на гърчове. Тези дози могат да варират от 0,5 mg 2 пъти седмично до 0,5-1,0 mg / ден. Пациентите с подагра трябва да помнят, че за всяка планирана хирургична интервенция за предотвратяване на пристъп на подагра трябва да приемат колхицин 0,5 mg 3 пъти на ден 3 дни преди операцията и в рамките на 3 дни след нея.

3. Колхицинът се използва и за лечение на периодични заболявания (фамилна средиземноморска треска). Периодичното заболяване е наследствено заболяване, свързано с рецесивен ген на хромозома 16. Среща се предимно при представители на "древните народи" - арменци, араби, евреи и се проявява с пристъпи на болка в гърдите и корема, треска и артралгия. Такива пациенти често са погрешно оперирани няколко пъти за апендицит, холецистит, панкреатит и други подобни. Пристъпите на болестта обаче преминават спонтанно. С напредването на периодичното заболяване специален протеин, амилоид, започва да се отлага в бъбреците, което води до развитие на тежка CRF.

Причината за заболяването не е напълно установена. Смята се, че пациентът има необичайно висока активност на ензима допамин-β-хидроксилаза, което води до прекомерно производство на норепинефрин и октопамин в тях, които допринасят за синтеза на амилоид.

Приемът на колхицин в доза от 0,5 mg / ден може драстично да намали активността на допамин-b-хидроксилазата и да спре синтеза на амилоид.

4. В доза от 0,5 mg/ден колхицин се използва за лечение на билиарна цироза. Позволява ви да забавите развитието на съединителната тъкан в черния дроб и прогресията на цирозата.

NE: Колхицинът спира деленето на всички бързо пролифериращи клетки: хематопоетични, стомашно-чревни епители, космени фоликули. Това може да доведе до развитие на анемия, тежка диария и язвено-некротични лезии на стомашно-чревния тракт. Диарията, причинена от увреждане на епитела, се влошава от ефекта на колхицин върху двигателните центрове на стомашно-чревния тракт и стимулирането на неговата перисталтика.

Колхицинът прониква през BBB и засяга централната нервна система:

Инхибира дихателния център;

Повишава активността на вазоконстрикторния отдел на вазомоторния център и нивото на кръвното налягане;

Засилва действието на веществата, които потискат централната нервна система.

Отравяне с колхицин се развива, когато се приема в доза над 8 mg / ден. Проявява се с хеморагичен ентерит (болки в корема, кърваво повръщане и диария), изгаряне на кожата, тежка дехидратация и развитие на остра бъбречна и чернодробна недостатъчност. Много характерна особеност е появата на възходяща парализа на мускулите. В тежки случаи настъпва смърт от респираторна депресия или остра сърдечна недостатъчност. Лечението на отравяне е симптоматично, няма антидоти, хемодиализата е неефективна.

VW: драже 0,5 mg.

За спиране на пристъпи на подагра се използват и някои НСПВС: индометацин, диклофенак, пироксикам, фенилбутазон или прибягват до парентерално приложение на глюкокортикостероиди. Тези методи за лечение на атака са по-безопасни от колхицина, въпреки че тяхната ефективност е малко по-ниска.

Алопуринол (алопуринол, пуринол)Той е изомер на хипоксантина. MD: Алопуринолът е конкурентен инхибитор на ксантин оксидазата. Той се свързва с активния център на ензима и му пречи да окислява хипоксантина и ксантина до пикочна киселина. Самият алопуринол се окислява изключително бавно, в процеса на неговото окисление се образува алоксантин (оксипуринол). Алоксантинът също, подобно на алопуринола, инхибира ксантиноксидазата, но действа като неконкурентен инхибитор - свързва се с алостеричния център на ензима и намалява афинитета му към хипоксантин и ксантин.

Че. алопуринолът действа не само като инхибитор на ензима, но и като субстрат на "смъртоносния синтез": самата ксантиноксидаза синтезира вещество от алопуринол, което инхибира неговата активност.

Схема 2. Урикостатичен ефект на алопуринол.Ксантин оксидазата окислява хипоксантина и ксантина до пикочна киселина. Алопуринолът се окислява от този ензим до алоксантин. Както алопуринолът, така и алоксантинът са мощни инхибитори на ксантиноксидазата (показани със сини стрелки) и блокират ензима.

След употребата на алопуринол синтезът на пикочна киселина спира и метаболизмът на пурините завършва на етапа на хипоксантин и ксантин. При физиологични стойности на pH разтворимостта на ксантина е 3 пъти, а разтворимостта на хипоксантина е 30 пъти по-висока от тази на пикочната киселина. Че. пациентът спира образуването на уратни кристали в ставите и прогресията на заболяването спира.

PK: Алопуринол се абсорбира добре след перорално приложение (абсорбция »80-90%). Полуживотът на алопуринол е 1-2 часа, докато се трансформира в алоксантин, чийто полуживот е 18-30 часа. По отношение на урикостатичния си ефект алоксантинът е малко по-нисък от алопуринол.

Алопуринолът се разпределя равномерно в тъканите на тялото, с изключение на централната нервна система (в мозъка нивото му е ⅓ от нивото на другите тъкани). Интересно е да се отбележи, че плазмените нива на алопуринол и алоксантин изобщо не корелират с неговия терапевтичен ефект.

1. Урикостатичен ефект. Алопуринол спира синтеза на пикочна киселина в рамките на 24 часа след еднократна доза. След спиране на курса на лечение ефектът продължава 3-4 дни. Алопуринол е особено показан за тези пациенти, чиято екскреция на урати с урината надвишава 600 mg / ден (това показва тяхното прекомерно образуване).

2. Антиоксидантно действие. Алопуринолът блокира ксантиноксидазата в исхемичните тъкани и не позволява в тях да се генерират реактивни кислородни видове (супероксидни и хидроксидни радикали). Че. алопуринол предпазва исхемичните тъкани от увреждане.

Показания за употреба. Алопуринол се използва за планирано лечение на подагра (предотвратяване на пристъпи), както и за предотвратяване на развитието на подагра по време на цитостатична и лъчева терапия на туморни заболявания (тъй като пациентът претърпява интензивно разграждане на нуклеинови киселини и пурини с образуването на на голямо количество пикочна киселина).

Понякога алопуринол се предписва на пациенти с уролитиаза с уратни камъни. Използването на алопуринол може да забави растежа на уратни камъни, т.к. намален синтез на пикочна киселина.

Дозов режим. Алопуринол започва със 100 mg/ден и, ако се понася добре, дозата се увеличава със 100 mg всяка седмица. Оптималните дози са:

При лека подагра - 100-300 mg / ден;

При средно тежък курс - 300-600 mg / ден;

При тежка подагра - 700-900 mg / ден.

За профилактика на хиперурикемия при лечение на неопластични заболявания алопуринол се предписва в доза от 600-800 mg 2-3 дни преди началото на лечението и продължава да се приема през целия курс на лечение.

NE: Като цяло алопуринолът се понася добре и рядко причинява нежелани реакции (>3% от пациентите).

1. Алергични реакции (екзантема, треска) - най-често се развиват през първите 2 месеца от лечението.

2. Диспептични симптоми - гадене, повръщане, коремна болка, диария, повишени нива на чернодробните ензими.

3. Преходна тромбоцитопения, левкопения или левкоцитоза, апластична анемия.

4. Провокиране на остър пристъп на подагра в началото на лечението. Приемът на алопуринол води до спадане на нивото на уратите в кръвта, като същевременно започва мобилизирането на пикочната киселина от подагрозните възли в ставите и други депа. Това причинява пристъп на подагра. Във връзка с тази характеристика се препоръчва да се започне лечение с алопуринол само след елиминиране на остър пристъп на подагра и през първите 2-3 месеца от лечението да се използват НСПВС за предотвратяване на остър пристъп на подагра.

5. Тъй като алопуринолът блокира ксантиноксидазата, той ще забави метаболизма на противораковите лекарства от групата на пуриновите аналози (меркаптопурин, тиогуанин и др.) и ще увеличи техните терапевтични и токсични ефекти. Следователно, ако пациентът приема алопуринол, тогава дозата на такива лекарства трябва да бъде намалена с 25-30%.

6. Алопуринол засилва нежеланите ефекти на индиректните антикоагуланти, фенитоин, теофилин, т.к. забавя метаболизма им. Засилва отлагането на желязо в черния дроб.

VW: таблетки от 100 и 300 mg.

ПробенецидТова е слаба органична киселина. MD: Както споменахме по-горе, отделянето на пикочна киселина в бъбреците след нейното филтриране е свързано с 2 процеса – реабсорбция и последваща секреция.

Пробенецид, след като се приложи в тялото, навлиза в кръвта и се доставя в бъбреците. Там чрез секреция попада в урината, където преминава в йонизирана форма. Молекулите на пробенецид се свързват с протеини носители на слаби киселинни аниони, които осигуряват процеса на реабсорбция и секреция на органични киселини в урината. Веднъж свързани с пробенецид, тези носители губят своята активност.

8144 0

Алопуринол (алопуринол)
Инхибитори на ксантин оксидазата
Раздел. 100 mg; 300 мг

Механизъм на действие

Инхибира ксантиноксидазата, предотвратява преминаването на хипоксантин в ксантин и образуването на пикочна киселина от него. Намалява концентрацията на пикочна киселина и нейните соли в телесните течности, насърчава разтварянето на съществуващите уратни отлагания, предотвратява образуването им в тъканите и бъбреците. Чрез намаляване на трансформацията на хипоксантин и ксантин, той подобрява използването им за синтеза на нуклеотиди и нуклеинови киселини.

Натрупването на ксантин в плазмата не нарушава нормалния обмен на нуклеинови киселини, не се наблюдава утаяване и утаяване на ксантин в плазмата (висока разтворимост). Бъбречният клирънс на ксантините е 10 пъти по-голям от клирънса на пикочната киселина и увеличаването на екскрецията на ксантини в урината не е придружено от повишен риск от нефролитиаза.

Фармакокинетика

Абсорбира се след еднократна перорална доза от 300 mg - 80-90%. Прониква в кърмата. В черния дроб около 70% от дозата се метаболизира до активния метаболит оксипуринол. След еднократна доза от 300 mg Cmax на алопуринол (2-3 μg / ml) - 0,5-2 часа, оксипуринол (5-6 μg / ml) - 4,5-5 часа T1 / 2 - 1-3 часа (бързо окисление до оксипуринол и висока гломерулна филтрация), T1 / 2 оксипуринол - 12-30 часа (средно 15 часа). В бъбречните тубули оксипуринолът се реабсорбира до голяма степен (механизмът на реабсорбция е подобен на този на пикочната киселина). Около 20% от дозата се екскретира през червата непроменена; бъбреци - 10% алопуринол, 70% оксипуринол. Хемодиализата е ефективна.

Показания

■ Подагра (първична и вторична), възникваща при заболявания, придружени от повишено разграждане на нуклеопротеините и повишаване на съдържанието на пикочна киселина в кръвта, вкл. с различни хематобластоми (остра левкемия, хронична миелоидна левкемия, лимфосаркома и др.), с цитостатична и лъчева терапия на тумори (включително при деца), псориазис, обширни травматични увреждания поради ензимни нарушения (синдром на Lesch-Nychen).
■ Нарушения на пуриновия метаболизъм при деца.
■ Нефропатия с пикочна киселина с нарушена бъбречна функция (бъбречна недостатъчност).
■ Рецидивиращи смесени оксалатно-калциеви камъни в бъбреците (при наличие на урикозурия).

Противопоказания

■ Свръхчувствителност
■ Чернодробна недостатъчност.
■ Хронична бъбречна недостатъчност (стадий на азотемия).
■ Първична (идиопатична) хемохроматоза.
■ Безсимптомна хиперурикемия.
■ Остър пристъп на подагра.
■ Бременност.
■ Кърмене.

Предупреждения

Не трябва да започвате терапия до пълно облекчаване на острия пристъп на подагра.

По време на лечението трябва да се осигури дневна диуреза от най-малко 2 литра и pH на урината трябва да се поддържа на неутрално или леко алкално ниво.

Трябва да се има предвид, че при адекватна терапия е възможно да се разтворят големи уратни камъни в бъбречното легенче и да се вкарат в уретера (бъбречна колика).

С развитието на остра атака на подагра е необходимо допълнително да се предписват противовъзпалителни средства (през първия месец от лечението се препоръчва профилактично приложение на НСПВС или колхицин).

В случай на нарушена бъбречна и чернодробна функция (повишен риск от нежелани реакции) е необходимо да се намали дозата на алопуринол.

Комбинирайте внимателно с видарабин.

Децата се предписват само за злокачествени новообразувания и вродени нарушения на пуриновия метаболизъм.

Предписвайте с повишено внимание:
■ с бъбречна недостатъчност;
■ хронична сърдечна недостатъчност;
■ пациенти с диабет;
■ пациенти с артериална хипертония.

Взаимодействия

Странични ефекти

■ Алергични реакции - кожен обрив, пруритус, уртикария, ексудативна еритема мултиформе, синдром на Stevens-Johnson, токсична епидермална некролиза (синдром на Lyell), пурпура, булозен дерматит, екзематозен дерматит, ексфолиативен дерматит, рядко - бронхоспазъм.
■ Стомашно-чревен тракт - диспепсия, диария, гадене, повръщане, коремна болка, стоматит, хипербилирубинемия, холестатична жълтеница, повишена активност на "чернодробните" трансаминази и алкална фосфатаза, рядко - хепатонекроза, хепатомегалия, грануломатозен хепатит.
■ ЦНС - главоболие, периферна невропатия, неврити, парестезии, парези, депресия, сънливост.
■ Сърдечно-съдова система - перикардит, повишено кръвно налягане, брадикардия, васкулит.
■ Отделителна система - остра бъбречна недостатъчност, интерстициален нефрит, повишена урея (при пациенти с първоначално намалена бъбречна функция), периферни отоци, хематурия, протеинурия, импотентност, безплодие, гинекомастия.
■ Хематопоетична система - агранулоцитоза, анемия, апластична анемия, тромбоцитопения, еозинофилия, левкоцитоза, левкопения.
■ Мускулно-скелетна система - миопатия, миалгия, артралгия.
■ Сетивни органи - изкривяване на вкуса, загуба на вкусови усещания, зрителни увреждания, катаракта, конюнктивит, амблиопия.
■ Други реакции - фурункулоза, алопеция, захарен диабет, дехидратация, кървене от носа, некротичен тонзилит, лимфаденопатия, хипертермия, хиперлипидемия.

Дозировка и приложение

Вътре, 0,1 - 0,2 g 1-2 r / ден
Максимална единична доза: 0,6 гр
Максимална дневна доза: 0,8 гр
Средна дневна доза при деца: 5-20 mg/kg

Предозиране

Симптоми:гадене, повръщане, диария, световъртеж, олигурия.
Лечение:форсирана диуреза, хемо- и перитонеална диализа.

Синоними

Алопуринол, Алопуринол таблетки 0,1 г, Алупол, Милурит, Пуринол, Алопуринол-Егис

Ю.Б. Белоусов

Лекарствата от тази група са антагонисти на естествените метаболити. При наличие на неопластични заболявания се използват основно следните вещества (виж структури).

Антагонисти на фолиевата киселина: метотрексат (аметоптерин).

Пуринови антагонисти: меркаптопурин (леупурин, пуринетол).

Пиримидинови антагонисти: Fluorouracil (флуороурацил); Фторафур (тегафур); Цитарабин (цитозар).

Фигура 11. Химични структури на редица метаболити и техните антиметаболити.

Химически антиметаболитите са само подобни на естествените метаболити, но не и идентични с тях. В тази връзка те причиняват нарушение на синтеза на нуклеинови киселини.

Това се отразява негативно на процеса на делене на туморните клетки и води до тяхната смърт.

Антиметаболитите действат на различни етапи от синтеза на нуклеиновите киселини, като инхибират ензимите на техния синтез. И така, механизмът на антибластомния ефект на метотрексата очевидно е, че той инхибира дихидрофолат редуктазата, както и тимидил синтетазата. Това нарушава образуването на пурини и тимидин, което води до инхибиране на синтеза на ДНК. Изглежда, че меркаптопуринът предотвратява включването на пурини в полинуклеотиди. Смята се, че флуороурацилът нарушава синтеза на нуклеотиди или тимидин и включването им в ДНК. Има доказателства, че флуороурацилът се превръща в туморните клетки в 5-флуоро-2-деокси-уридин-5-монофосфат, който е инхибитор на ензима тимидил синтетаза.

55. Нарушения на метаболизма на нуклеотидите: оротацидурия, ксантинурия. (недостатъчна ксантинурия)

Оротацидурия

Това е единственото нарушение на синтеза на пиримидини de novo.Причинява се от намаляване на активността на UMP синтазата, която катализира образуването и декарбоксилирането на OMF. Тъй като в ембриогенезата от образуването на пиримидини de novoзависи от осигуряването на синтеза на ДНК от субстрати, тогава животът на плода е невъзможен при пълната липса на активност на този ензим. Наистина, всички пациенти с оротацидурия имат подчертана, макар и много ниска, активност на UMF синтазата. Установено е, че съдържанието на оротова киселина в урината на пациентите (1 g / ден или повече) значително надвишава количеството на оротат, който нормално се синтезира дневно (около 600 mg / ден). Намаляването на синтеза на пиримидинови нуклеотиди, наблюдавано при тази патология, нарушава регулацията на CAD ензима чрез механизма на ретроинхибиране, което причинява хиперпродукция на оротат.

Клинично най-характерната последица от оротацидурията е мегалобластна анемия, причинена от неспособността на организма да осигури нормална скорост на делене на еритроцитните клетки. При деца се диагностицира въз основа на това, че не се повлиява от лечение с препарати на фолиева киселина.

Недостатъчността на синтеза на пиримидинови нуклеотиди засяга интелектуалното развитие, двигателната способност и е придружена от нарушения на сърцето и стомашно-чревния тракт. Нарушава се образуването на имунната система и се наблюдава повишена чувствителност към различни инфекции.

Хиперекскрецията на оротова киселина е придружена от нарушения на пикочната система и образуване на камъни. Ако не се лекува, пациентите обикновено умират през първите години от живота си. В същото време оротовата киселина няма токсичен ефект. Многобройни смущения в работата на различни системи на тялото са причинени от "пиримидинов глад".

За лечение на това заболяване се използва уридин (от 0,5 до 1 g / ден), който се превръща в UMF по "резервния" път.

Уридин + ATP → UMF + ADP.

Зареждането с уридин елиминира "пиримидин глада" и тъй като всички други нуклеотиди от пиримидинова серия могат да бъдат синтезирани от UMP, освобождаването на оротова киселина намалява поради възстановяването на механизма на ретроинхибиране на ензима CAD. При пациенти с оротацидурия лечението с уридин продължава през целия живот и този нуклеозид се превръща в незаменим хранителен фактор за тях.

В допълнение към генетично обусловените причини може да се наблюдава оротацидурия:

с хиперамонемия, причинена от дефект в някой от ензимите на орнитиновия цикъл,

с изключение на карбамоил фосфат синтетаза I. В този случай карбамоил фосфатът, синтезиран в митохондриите, навлиза в цитозола на клетките и започва да се използва за образуването на пиримидинови нуклеотиди. Повишава се концентрацията на всички метаболити, включително оротовата киселина. Най-значимата екскреция на оротат се наблюдава при недостатъчност на орнитинкарбамоилтрансфераза (вторият ензим от орнитиновия цикъл);

при лечение на подагра с алопуринол, който се превръща в оксипуринол мононуклеотид и става силен инхибитор на UMF синтазата. Това води до натрупване на оротова киселина в тъканите и кръвта.

Ксантинурията е наследствена ензимопатия, свързана с дефект ксантин оксидаза, което води до нарушаване на катаболизма на пурините до пикочна киселина. В кръвната плазма и урината може да се наблюдава 10-кратно намаляване на нивото на пикочната киселина, но екскрецията на ксантин и хипоксантин се увеличава 10 или повече пъти. Основната клинична проява е образуването на ксантинови конкременти с размери до няколко милиметра, кафяви на цвят и относително мека консистенция. Постепенно може да се развие бъбречна патология.

Международно име:Алопуринол (алопуринол)

Доза от:таблетки

Фармакологичен ефект:

Показания:

Милурит

Международно име:Алопуринол (алопуринол)

Доза от:таблетки

Фармакологичен ефект:Антиподагрозно средство, чрез инхибиране на ксантин оксидазата, предотвратява преминаването на хипоксантин в ксантин и образуването на пикочна киселина от него. ...

Показания:Заболявания, придружени от хиперурикемия (лечение и профилактика): подагра (първична и вторична), нефролитиаза (с образуване на ...