Логопедический портал / Начинающим / Письмо в редакцию. Ксантинурия Способ применения и дозы

Письмо в редакцию. Ксантинурия Способ применения и дозы

28.07.2022

Другим важным ферментативным источником О ~2 и Н202 является ксантиноксидоредуктаза, впервые обнаруженная в коровьем молоке более 100 лет назад . У млекопитающих фермент в нормальных условиях находится преимущественно в ксантинде- гидрогеназной форме (КФ 1.17.1.4, систематическое название «ксантин: НА Д+- оксидоредуктаза») и может обратимо или необратимо переходить в ксантиноксидазу (КФ 1.17.3.2, систематическое название «ксантин:кислород-оксидоредуктаза»), в результате соответственно образования дисульфидных связей цистеиновых остатков Cys535 и Cys992 (возможно, с участием сульфгидрильных оксидаз ) или ограниченного протеолиза с вовлечением кальций-зависимых протеаз ; интересно, что у птиц фермент представлен только дегидрогеназной формой . При ишемии органов наблюдается быстрая (в течение нескольких минут) трансформация ксантиндегидроге- назы в ксантиноксидазу , и в этот процесс могут вовлекаться АКМ . Такой же быстрый переход фермента в оксидазную форму наблюдается при гомогенизации тканей, что существенно затрудняет определение истинного соотношения разных изоформ фермента in vivo.

Рис. 14. Взаимопревращения изоформ ксантиноксидоредуктазы

Основная физиологическая функция фермента - участие в катаболизме пуринов; при этом ксантиндегидрогеназная форма в качестве акцептора электронов использует главным образом НАД+, оксидазная же - молекулярный кислород (рис. 15).

С помощью клонирования ДНК проведён аминокислотный анализ (около 1330 аминокислот) ферментов, выделенных из печени человека, крысы, мыши, цыпленка, а также из дрозофилы; они оказались гомологичными на 90 % . Ген, кодирующий ксанти- ноксидазу, локализован в 22 хромосоме человека (участок 2р22) и в 17 хромосоме мыши и содержит 36 экзонов.

Базальная экспрессия ксантиноксидоредуктазы человека низка (особенно по сравнению с другими млекопитающими), однако транскрипция фермента существенно усиливается под действием цитокинов (интерферону, интерлейкин-1, интерлейкин-6, ФНО-а), гормонов (дексаметазон, кортизол, пролактин), липополисахарида, гипоксии; в качестве негативного регулятора выступает гипероксия . Изменение парциального давления кислорода действует и на посттранскрипционном уровне: активность ксантиноксидоредуктазы эндотелиоцитов аорты быка в условиях гипоксии повышалась в 2 раза без изменения экспрессии мРНК в течение 24 ч (аналогичный эффект снижения р02 наблюдался и в фибробластах ), а при гипероксии активность фермента падала быстрее, чем скорость его синтеза de novo . Предполагается, что уменьшение концентрации кислорода способствует фосфорилированию молекулы ксантиноксидоредуктазы, в результате чего её ферментативная активность возрастает .

Структурно ксантиноксидоредуктаза представляет собой гомодимер; каждая субъединица имеет молекулярную массу около 150 кДа и содержит 3 домена, связанных со специфическими кофакторами (рис. 16). N-концевой домен (аминокислоты 1-165) состоит из двух субдоменов, в каждый из которых входит по 1 железосерному центру, координационно связанному с 4 остатками цистеина; промежуточный домен (аминокислоты 226-531) содержит глубокий связывающий карман для ФАД, располагающий флави- новое кольцо в тесной близости к Fe2-S2-HeHTpy; С-концевой домен (аминокислоты 590- 1332) связан с молибденовым кофактором .

Ограниченный протеолиз ксантинокси-

доредуктазы трипсином приводит к образованию трёх фрагментов массой 20, 40 и 85 кДа. Железосерные центры находятся в низкомолекулярном фрагменте 20 кДа, ФАД - во фрагменте 40 кДа, атом молибдена - в высокомолекулярном фрагменте 85 кДа ; все три фрагмента находятся в тесной взаимосвязи и распадаются только в условиях денатурации . Молибденовый кофактор представляет собой органическое производное птерина (молибдоптерин), содержащее 1 атом молибдена, пентакоординированный двумя дитиоленовыми атомами серы, ещё одним атомом серы и двумя атомами кислорода (рис. 17).

Рис. 17. Структура молибденового кофактора ксантиноксидазы

Ксантин и гипоксантин окисляются на молибденовом фрагменте, где Мо(У1) восстанавливается до Мо(1У); затем электроны через железосерные центры фермента переносятся на ФАД, а с ФАД-содержащего участка - на НАД+ или молекулярный кислород (рис. 16) .

В ранних работах обсуждался вопрос об идентичности ксантиноксидазы и НАДФН- оксидазы фагоцитов , в настоящее время строго установлено, что это разные ферменты.

У разных видов животных содержание ксантиноксидоредуктазы значительно варьирует: так, в тканях человека и кролика её гораздо меньше, чем в тканях крыс и собак . Исследование содержания фермента в разных клетках и тканях показало, что у животных (крысы) в наибольших концентрациях он обнаруживается в гепатоцитах, эпителиальных и эндотелиальных клетках . Данные о содержании ксантиноксидоредуктазы в тканях и органах человека противоречивы, однако в основном сводятся к
тому, что в наибольших количествах фермент представлен в клетках печени и тонкого кишечника , в то время как в мозге, сердце, лёгких, скелетных мышцах, почках его уровень крайне низок , что противоречит предполагаемой роли ксантинок- сидазы в постишемическом (реперфузионном) повреждении этих органов и тканей (см. Главу 3). Такое расхождение можно объяснить существованием в микрососудах некоторых тканей отдельных субпопуляций эндотелиоцитов, экспрессирующих очень высокий уровень активности фермента ; при гомогенизации больших фрагментов органов ксантиноксидоредуктаза этих количественно малых субпопуляций «отвечает» за общее содержание фермента. Кроме того, недавно обнаружено, что ксантиноксидоредуктаза локализована не только в цитоплазме, но и на внешней поверхности плазмалеммы эндотелиоцитов , а также что при ишемии/реперфузии фермент может выделяться из печени и кишечника в системную циркуляцию и связываться с расположенными на поверхности эндотелиальных клеток гликозаминогликанами .

Небольшие количества ксантиноксидоредуктазы обнаруживаются во внеклеточных жидкостях - так, в сыворотке крови человека её активность составляет от 0 до 50 нмоль мочевой кислоты / мин / л , при этом практически вся она находится в оксидазной форме в результате воздействия сывороточных протеаз . Уровень внеклеточного фермента существенно повышается при некоторых патологиях, особенно при заболеваниях, связанных с повреждением печени - хронический гепатит, цирроз, обтуративная желтуха; при вирусном гепатите, особенно в острой стадии, показано 1000-кратное увеличение концентрации фермента в сыворотке крови .

В оксидазной форме фермент в качестве акцептора электронов использует молекулярный кислород, в результате чего наблюдается образование О ~2 и Н202; при этом чем выше р02, тем больше образуется О 2 и меньше - Н202 (в нормальных условиях около 70 % 02 переходит в Н202 ). В то же время нельзя забывать, что в ксантинде- гидрогеназной форме фермент также может восстанавливать кислород, хотя и менее эффективно, чем в оксидазной: в отсутствие НАД+ и в присутствии ксантина его V^ и Ктах для 02 составляют соответственно 25 и 600 % от значений, характерных для ксан- тиноксидазы . Более того, оба изоэнзима (оксидаза - в меньшей степени) проявляют НАДН-оксидазную активность: электроны с НАДН переносятся на ФАД (рис. 18), в результате последующего восстановления кислорода возникают О 2 и Н202 , при этом НАДН-оксидазная активность дегидрогеназ ной изоформы может достигать 40 % от собственно ксантиндегидрогеназной . В ксантиноксидазной реакции выявлено также образование радикала ОН*, который, как считают авторы, возникает в результате дальнейшего восстановления Н202 .

Активация ксантиноксидазы в эндотелиоцитах приводит к ингибированию N0- радикалов, что усиливает адгезию циркулирующих фагоцитов и агрегацию тромбоцитов; так как N0* регулирует тонус сосудов, то гиперпродукция супероксид-аниона может привести к возникновению системной гипертензии - действительно, показано, что внутривенное введение ингибиторов ксантиноксидазы (аллопуринола, аллоксантина, деривата пиризалопиримидина) приводило к снижению кровяного давления у спонтанно гипертензивных крыс . В то же время недавно обнаружен парадоксальный факт: оказалось, что при низком парциальном давлении кислорода ксантиноксидоредуктаза может служить источником N0*, синтезируя его из нитратов и нитритов (как органических, так и неорганических) и используя в качестве источника электронов ксантин или НАДН (рис. 18) , поэтому некоторые исследователи считают фермент важным источником вазодилататора N0* в ишемизированной ткани. При этом необходимо

учитывать, что в результате взаимодействия двух продуктов ферментативной активности ксантиноксидоредуктазы, супероксид-аниона и оксида азота, образуется высокореакционный пероксинитрит, в чём вновь проявляется двойственность функций фермента.

Считается, что генерация АКМ ксантиноксидазой необходима для метаболизма железа , регуляции тонуса сосудов , клеточной пролиферации . Особое значение придаётся роли фермента в обеспечении врождённого иммунитета. В пользу барьерной, антимикробной роли ксантиноксидоредуктазы свидетельствует, в частности, её локализация - фермент преимущественно экспрессируется в эпителиальных клетках, особенно в базальном и апикальном слоях кишечника, на люминалыюё поверхности эпителиоцитов желчных протоков, в гепатоцитах ; в эпителиальных слоях желудочно-кишечного тракта крыс гистохимически выявляются частично разрушенные бактерии, окружённые молекулами ксантиноксидазы .

Для новорожденных дополнительным источником фермента, обеспечивающего антимикробную защиту, служит молоко матери . Ксантиноксидоредуктаза представляет собой главный белковый компонент мембран, которые окружают капельки жира свежевыработанного молока ; будучи производным соответствующих апикальных мембран секреторных желез, они несут те же антигены, что и эпителиоциты. Поскольку для патогенных кишечных бактерий характерно сродство с антигенами мембран эпителиальных клеток желудочно-кишечного тракта, они столь же эффективно связываются и с аналогичными антигенами мембран жировых глобул молока, тем самым вступая в тесный контакт с ксантиноксидоредуктазой ; усилению контакта способствует высокая аффинность фермента к кислым полисахаридам, присутствующим в клеточных стенках многих бактерий . Интересно, что активность ксантиноксидазы грудного молока у женщин резко возрастает в период лактации, достигая максимума (50-кратное увеличение) в первые 15 дней после родов и затем снижаясь до базального уровня к концу первого месяца. При этом содержание белка фермента изменяется незначительно, что свидетельствует о его посттрансляционной регуляции , которая, в частности, может осуществляться путём внедрения молибденового кофактора. Так, в ксантиноксидоредуктазе молока нелактирующих женщин менее 5 % сайтов связывания молибдоптерина заняты кофактором ; для коз и овец в периоды, не связанные с лактацией первых послеродовых недель, также характерна взаимосвязь низкой активно
сти фермента молока с «запустением» молибденовых сайтов - занятость соответственно 9 и 18 % от теоретически возможной . В пользу роли фермента в обеспечении врождённого иммунитета свидетельствуют эксперименты, выполненные на нокаутированных по гену ксантиноксидоредуктазы мышах. Гомозиготные (-/-) животные погибали в первые 6 недель после рождения; гетерозиготы (+/-) выживали, имели нормальную фертильность и производили на свет полноценных мышат, которые, однако, погибали от голода вследствие нарушений лактации родительниц .

По-видимому, ксантиноксидаза участвует в защите организма при вирусных инфекциях. Так, у мышей, инфицированных вирусом гриппа, наблюдалось значительное (в сотни раз) усиление активности ксантиноксидазы в лёгких . Продукция 02 и Н2О2 может оказаться столь мощной, что способна вызывать патологию, в результате чего животные погибают от пневмонии через 12 дней после инфицирования, при этом титры вируса в лёгких не определяются уже на 10 день. Введение аденозина (предшественник ксантина) снижало, а аллопуринол и СОД повышали выживаемость животных. Аналогичные результаты получены при инфицировании мышей цитомегаловирусом. Одним из индукторов образования 02 при вирусных инфекциях выступает а-интерферон, который стимулирует транскрипцию ксантиндегидрогеназы, в последующем переходящей в оксидазную форму. В то же время необходимо помнить, что ксантиноксидоредуктаза - единственный метаболический источник мочевой кислоты, важного антиоксиданта внеклеточных жидкостей (см. Главу 3), и повышение её активности при патологических состояниях может играть двойственную роль. Так, более чем 20-кратное увеличение содержания фермента в мозге больных бактериальным менингитом позволило авторам работы предположить, что присутствие и индуцибельность эндотелиальной ксантиноксидоредуктазы защищает эндотелий сосудов от окислительного повреждения при воспалении.

Показано, что 02, образующийся в ксантиноксидазной реакции, ингибирует Са2+- АТФазу саркоплазматического ретикулума гладкомышечных клеток сосудов, угнетая тем самым транспорт Са2+, что является одной из причин повреждения сосудов в различных патологических ситуациях . Кроме того, 02 служит предшественником других форм АКМ, в частности Н202 и ОН*, которые обладают более выраженным цитотоксическим действием. Поэтому оправдан интерес исследователей к разработке специфических ингибиторов ксантиноксидазы; в качестве таких ингибиторов широко применяются аллопуринол или его долгоживущий метаболит оксипуринол , а также альдегид птерина и фолиевая кислота .

I. Средства, для купирования приступов подагры: колхицин, пироксикам, индометацин, фенилбутазон, диклофенак .

II. Средства, для профилактики приступов подагры:

A. Урикостатические средства: аллопуринол .

B. Урикозурические средства: пробенецид, сульфинпиразон, бензбромарон .

C. Комбинированные средства: уродан, алломарон .

Колхицин (Colchicine) Алкалоид, содержащийся в безвременнике великолепном (Colchicum speciosum Stev. ) и крокусе осеннем (Colchicum automnale ).

МД: Колхицин связывается с особыми рецепторами на поверхности димеров молекул тубулина макрофагов и нейтрофилов и нарушает их полимеризацию в микротрубочки.

Микротрубочки – особые клеточные органеллы. Они представляют собой цилиндр из полимеризованных ab-димеров тубулина. При этом на каждой микротрубочке непрерывно протекает 2 процесса – с одного конца идет полимеризация и пристройка все новых и новых молекул тубулина, с другого конца трубочка также непрерывно деполимеризуется. Если преобладает полимеризация – трубочка растет и выполняет в клетке следующие специфические функции:

· Микротрубочки формируют веретено деления и обеспечивает транспорт генетического материала при делении клетки.

· Микротрубочки обеспечивают транспорт везикул в цитоплазме клетки к ее мембране, для последующего выделения.

Поскольку колхицин блокирует полимеризацию тубулина, в микротрубочках макрофагов и лейкоцитов начинает преобладать процесс деполимеризации и они разрушаются. Это приводит к нескольким следствиям:

· Нарушается деление макрофагов и нейтрофилов в очаге воспаления, а значит уменьшается размер поражения.

· Разрушение микротрубочек вызывает прекращение экзоцитоза везикул и выделения их содержимого из клетки. Не выделяется LTB 4 из макрофагов и нейтрофилов, а значит, уменьшаются боль и отек. Не выделяется гликопротеин, а значит, уменьшается образование молочной кислоты и рН смещается в более щелочную сторону. Это повышает растворимость уратов и замедляет образование новых кристаллов. Наконец, не выделяются лизосомальные ферменты, которые повреждают сустав.

ФК: Колхицин после перорального применения хорошо всасывается и его концентрация в плазме крови достигает пика в течение 2 часов. Однако, следует помнить, что уровень колхицина в плазме не позволяет контролировать его эффективность – действие колхицина определяется исключительно его концентрацией в лейкоцитах. Метаболизм колхицина протекает в печени.

ФЭ: Колхицин облегчает боль и воспаление при приступе подагрического артрита. Действие колхицина уникально по своей точности и избирательности – он устраняет боль и воспаление, которые вызваны исключительно подагрой и не способен купировать суставные боли другого происхождения. Иногда эту избирательность действия колхицина используют с диагностическими целями для терапии ex juvantibus .

Эффект колхицина развивается у 75% лиц в течение 12-24 часов и выражен тем сильнее, чем раньше после начала приступа был введен колхицин.

Для колхицина характерны и некоторые другие эффекты:

· Он снижает температуру тела.

· Колхицин нарушает синтез амилоида и коллагена в соединительной ткани.

Показания к применению и режимы дозирования:

1. Купирование острого приступа подагры. Колхицин назначают внутрь. Первая доза 0,5 мг, затем по 0,25-0,5 мг каждые 2 часа, но не более 6 мг/сут. Следует помнить, что летальная доза колхицина составляет 8 мг/сут. Как правило, у 95% пациентов, достаточной оказывается доза 0,5-1,0 мг/сут.

2. Длительное лечение подагры (профилактика приступа подагры). Используют минимально возможные дозы, т.е. такие дозы, которые еще позволяют предотвратить возникновение приступов. Эти дозы могут составлять от 0,5 мг 2 раза в неделю, до 0,5-1,0 мг/сут. Больным подагрой следует помнить, что при любом плановом хирургическом вмешательстве для профилактики приступа подагры им следует принимать колхицин по 0,5 мг 3 раза в день за 3 суток до операции и в течение 3 суток после нее.

3. Колхицин применяется также для лечения периодической болезни (семейной средиземноморской лихорадки). Периодическая болезнь – наследственное заболевание, связанное с рецессивным геном в 16 хромосоме. Оно возникает преимущественно у представителей «древних наций» - армян, арабов, евреев и проявляется приступами болей в грудной клетке и животе, повышением температуры и артралгиями. Таких пациентов часто ошибочно оперируют по несколько раз по поводу аппендицита, холецистита, панкреатита и т.п. Однако, приступы заболевания спонтанно разрешаются. По мере течения периодической болезни в почках начинает откладываться особый белок – амилоид, который приводит к развитию тяжелой ХПН.

Причина заболевания до конца не установлена. Полагают, что у пациента имеется аномально высокая активность фермента дофамин-b-гидроксилазы, которая приводит к избыточному образованию у них норадреналина и октопамина, способствующих синтезу амилоида.

Прием колхицина в дозе 0,5 мг/сут позволяет резко снизить активность дофамин-b-гидроксилазы и остановить синтез амилоида.

4. В дозе 0,5 мг/сут колхицин применяют для лечения билиарного цирроза печени. Он позволяет замедлить развитие соединительной ткани в печени и прогрессирование цирроза.

НЭ: Колхицин останавливает деление всех быстро пролиферирующих клеток: кроветворных, эпителия ЖКТ, волосяных луковиц. Это может привести к развитию анемии, тяжелой диареи и язвенно-некротическому поражению ЖКТ. Диарея, вызванная повреждением эпителия, усиливается за счет влияния колхицина на моторные центры ЖКТ и стимуляции его перистальтики.

Колхицин проникает через ГЭБ и оказывает влияние на ЦНС:

· Угнетает дыхательный центр;

· Повышает активность вазоконстрикторного отдела сосудодвигательного центра и уровень АД;

· Усиливает действие веществ, угнетающих ЦНС.

Отравление колхицином развивается при его приеме в дозе более 8 мг/сут. Проявляется геморрагическим энтеритом (боли в животе, кровавая рвота и диарея), жжением кожи, тяжелой дегидратацией и развитием острой почечно-печеночной недостаточности. Весьма характерным признаком является появление восходящего паралича мышц. В тяжелых случаях смерть наступает от угнетения дыхания или острой сердечной недостаточности. Лечение отравления симптоматическое, антидотов нет, гемодиализ неэффективен.

ФВ: драже по 0,5 мг.

Для купирования приступов подагры также используют некоторые НПВС: индометацин, диклофенак, пироксикам, фенилбутазон или прибегают к парентеральному введению глюкокортикостероидов. Данные методы лечения приступа более безопасны, по сравнению с колхицином, хотя их эффективность и несколько ниже.

Аллопуринол (Allopurinol, Purinol) Является изомером гипоксантина. МД: Аллопуринол является конкурентным ингибитором ксантиноксидазы. Он связывается с активным центром фермента и не позволяет ему окислить гипоксантин и ксантин до мочевой кислоты. Сам аллопуринол окисляется чрезвычайно медленно, в процессе его окисления образуется аллоксантин (оксипуринол). Аллоксантин также, подобно аллопуринолу, инигибирует ксантиноксидазу, при этом он выступает в роли неконкурентного ингибитора – соединяется с аллостерическим центром фермента и снижает его сродство к гипоксантину и ксантину.

Т.о. аллопуринол выступает не просто в роли ингибитора фермента, а в роли субстрата «летального синтеза»: ксантиноксидаза сама синтезирует из аллопуринола вещество, которое угнетает ее активность.

Схема 2. Урикостатическое действие аллопуринола. Ксантиноксидаза окисляет гипоксантин и ксантин до мочевой кислоты. Аллопуринол окисляется этим ферментом до аллоксантина. И аллопуринол, и аллоксантин являются мощными ингибиторами ксантиноксидазы (показано синими стрелками) и блокируют фермент.

После применения аллопуринола синтез мочевой кислоты прекращается и метаболизм пуринов заканчивается на стадии гипоксантина и ксантина. При физиологических значениях рН растворимость ксантина в 3 раза, а растворимость гипоксантина – в 30 раз выше, чем у мочевой кислоты. Т.о. у пациента прекращается образование кристаллов уратов в суставах и прогрессирование болезни останавливается.

ФК: Аллопуринол хорошо всасывается после приема внутрь (абсорбция »80-90%). Период полуэлиминации аллопуринола составляет 1-2 часа, при этом он трансформируется в аллоксантин, период полуэлиминации которого 18-30 часов. По своему урикостатическому эффекту аллоксантин несколько уступает аллопуринолу.

Аллопуринол равномерно распределяется по тканям организма за исключением ЦНС (в головном мозге его уровень составляет ⅓ от уровня других тканей). Интересно отметить, что уровень аллопуринола и аллоксантина в плазме абсолютно не коррелирует с его терапевтическим эффектом.

1. Урикостатический эффект. Аллопуринол останавливает синтез мочевой кислоты в течение 24 часов после однократного приема. После прекращения курсового лечения эффект сохраняется 3-4 дня. Аллопуринол особенно показан тем пациентам, у которых экскреция уратов с мочой превышает 600 мг/сут (это указывает на избыточное их образование).

2. Антиоксидантный эффект. Аллопуринол блокирует ксантиноксидазу в ишемизированных тканях и не позволяет в них генерироваться активным формам кислорода (супероксидному и гидроксидному радикалам). Т.о. аллопуринол защищает ишемизированные ткани от повреждения.

Показания для применения. Аллопуринол применяют для планового лечения подагры (профилактика приступов), а также для профилактики развития подагры при цитостатической и лучевой терапии опухолевых заболеваний (т.к. при этом у пациента происходит интенсивный распад нуклеиновых кислот и пуринов с образованием большого количества мочевой кислоты).

Иногда аллопуринол назначают пациентам с мочекаменной болезнью при уратных камнях. Применение аллопуринола позволяет замедлить рост уратных камней, т.к. снижается синтез мочевой кислоты.

Режим дозирования. Прием аллопуринола начинают со 100 мг/сут и при хорошей переносимости каждую неделю дозу увеличивают на 100 мг. Оптимальные дозы составляют:

· При легком течении подагры – 100-300 мг/сут;

· При среднетяжелом течении – 300-600 мг/сут;

· При тяжелой подагре – 700-900 мг/сут.

Для профилактики гиперурикемии при лечении опухолевых заболеваний аллопуринол назначают в дозе 600-800 мг за 2-3 дня до начала лечения и продолжают прием в течение всего курса терапии.

НЭ: В целом аллопуринол хорошо переносится и достаточно редко вызывает нежелательные эффекты (»3% пациентов).

1. Аллергические реакции (экзантема, лихорадка) – наиболее часто развиваются в первые 2 месяца лечения.

2. Диспепсические явления – тошнота, рвота, боли в животе, диарея, повышение уровня ферментов печени.

3. Транзиторная тромбоцитопения, лейкопения или лейкоцитоз, апластическая анемия.

4. Провокация острого приступа подагры в начале лечения. Прием аллопуринола приводит к падению уровня уратов в крови, при этом начинается мобилизация мочевой кислоты из подагрических узелков в суставах и других депо. Это вызывает приступ подагры. В связи с такой особенностью лечение аллопуринолом рекомендуют начинать только после ликвидации острого приступа подагры и в первые 2-3 месяца лечения применять НПВС для профилактики острого приступа подагры.

5. Поскольку аллопуринол блокирует ксантиноксидазу, он будет замедлять метаболизм противоопухолевых средств из группы аналогов пуринов (меркаптопурин, тиогуанин и др.) и увеличивать их терапевтическое и токсическое действие. Поэтому если пациент принимает аллопуринол, то доза таких лекарств должна быть снижена на 25-30%.

6. Аллопуринол усиливает нежелательные эффекты непрямых антикоагулянтов, фенитоина, теофиллина, т.к. замедляет их метаболизм. Усиливает депонирование железа в печени.

ФВ: таблетки по 100 и 300 мг.

Пробенецид (Probenecid) Является слабой органической кислотой. МД: Как уже было упомянуто выше, выведение мочевой кислоты в почках после ее фильтрации связано с 2 процессами – реабсорбцией и последующей секрецией.

Пробенецид после введения в организм поступает в кровь и доставляется в почки. Там, путем секреции он поступает в мочу, где переходит в ионизированную форму. Молекулы пробенецида связываются с белками-переносчиками анионов слабых кислот, которые обеспечивают процесс реабсорбции и секреции в мочу органических кислот. После связывания с пробенецидом эти переносчики теряют свою активность.

8144 0

Аллопуринол (Allopurinol)
Ингибиторы ксантиноксидазы
Табл. 100 мг; 300 мг

Механизм действия

Ингибирует ксантиноксидазу, предотвращает переход гипоксантина в ксантин и образование из него мочевой кислоты. Уменьшает концентрацию мочевой кислоты и ее солей в жидких средах организма, способствует растворению имеющихся уратных отложений, предотвращает их образование в тканях и почках. Снижая трансформацию гипоксантина и ксантина, усиливает их использование для синтеза нуклеотидов и нуклеиновых кислот.

Накопление в плазме ксантинов не нарушает нормальный обмен нуклеиновых кислот, преципитации и выпадения в осадок ксантинов в плазме не происходит (высокая растворимость). Почечный клиренс ксантинов в 10 раз превышает клиренс мочевой кислоты, увеличение выведения ксантинов с мочой не сопровождается повышенным риском нефролитиаза.

Фармакокинетика

Абсорбируется после однократного перорального приема 300 мг — 80—90%. Проникает в грудное молоко. В печени около 70% дозы метаболизируется в активный метаболит — оксипуринол. После однократного приема 300 мг Сmax аллопуринола (2—3 мкг/мл) — 0,5—2 ч, оксипуринола (5—6 мкг/мл) — 4,5—5 ч. Т1/2 — 1-3 ч (быстрое окисление до оксипуринола и высокая гломерулярная фильтрация), Т1/2 оксипуринола — 12—30 ч (в среднем 15 ч). В почечных канальцах оксипуринол в значительной степени реабсорбируется (механизм реабсорбции аналогичен реабсорбции мочевой кислоты). Около 20% дозы выводится через кишечник в неизмененном виде; почками — 10% аллопуринол, 70% оксипуринол. Гемодиализ эффективен.

Показания

■ Подагра (первичная и вторичная), возникающая при заболеваниях, сопровождающихся усиленным распадом нуклеопротеидов и повышением содержания мочевой кислоты в крови, в т.ч. при paзличных гематобластомах (остром лейкозе, хроническом миелолейкозе, лимфосаркоме и др.), при цитостатической и лучевой терапии опухолей (в т.ч. у детей), псориазе, обширных травматических повреждениях, вследствие ферментных нарушений (синдром Леша-Нихена).
■ Нарушения пуринового обмена у детей.
■ Мочекислая нефропатия с нарушением функции почек (почечная недостаточность).
■ Рецидивирующие смешанные оксалатно-кальциевые почечные камни (при налиличии урикозурии).

Противопоказания

■ Гиперчувствительность
■ Печеночная недостаточность.
■ Хроническая почечна недостаточность (стадия азотемии).
■ Первичный (идиопатический) гемохроматоз.
■ Бессимптомная гиперурикемия.
■ Острый приступ подагры.
■ Беременность.
■ Кормление грудью.

Предостережения

Не следует начинать терапию до полного купирования острого приступа подагры.

Во время лечения следует обеспечивать ежедневный диурез не менее 2 л, поддерживать рН мочи на нейтральном или слабощелочном уровне.

Необходимо учитывать, что при адекватной терапии возможно растворение крупных уратных камней в почечных лоханках и попадание их в мочеточник (почечная колика).

При развитии острого приступа подагры необходимо дополнительно назначить противовоспалительные ЛС (в течение первого месяца лечения рекомендуется профилактический прием НПВП или колхицина).

При нарушении функции почек и печени (повышение риска развития побочных эффектов) необходимо снизить дозы аллопуринола.

С осторожностью комбинировать с видарабином.

Детям назначают только при злокачественных новообразованиях и врожденных нарушениях пуринового обмена.

С осторожностью назначают:
■ при почечной недостаточности;
■ хронической сердечной недостаточности;
■ пациентам с сахарным диабетом;
■ пациентам с артериальной гипертензией.

Взаимодействия

Побочные эффекты

■ Аллергические реакции — кожная сыпь, кожный зуд, крапивница, экссудативная мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), пурпура, буллезный дерматит, экзематозный дерматит, эксфолиативный дерматит, редко — бронхоспазм.
■ ЖКТ — диспепсия, диарея, тошнота, рвота, абдоминальные боли, стоматит, гипербилирубинемия, холестатическая желтуха, повышение активности "печеночных" трансаминаз и ЩФ, редко — гепатонекроз, гепатомегалия, гранулематозный гепатит.
■ ЦНС — головная боль, периферическая нейропатия, неврит, парестезии, парез, депрессия, сонливость.
■ Сердечно-сосудистая система — перикардит, повышение АД, брадикардия васкулит.
■ Мочевыделительная система — острая почечная недостаточность, интерстициальный нефрит, повышение содержания мочевины (у пациентов с исходно сниженной функцией почек), периферические отеки, гематурия, протеинурия, импотенция, бесплодие, гинекомастия.
■ Система кроветворения — агранулоцитоз, анемия, апластическая анемия, тромбоцитопения, эозинофилия, лейкоцитоз, лейкопения.
■ Опорно-двигательный аппарат — миопатии, миалгия, артралгия.
■ Органы чувств — извращение вкуса, потеря вкусовых ощущений, нарушение зрения, катаракта, конъюнктивит, амблиопия.
■ Другие реакции — фурункулез, алопеция, сахарный диабет, обезвоживание, носовые кровотечения, некротическая ангина, лимфоаденопатия, гипертермия гиперлипидемия.

Способ применения и дозы

Внутрь по 0,1 — 0,2 г 1—2 р/сут
Максимальная разовая доза: 0,6 г
Максимальная суточная доза: 0,8 г
Средняя суточная доза у детей: 5—20 мг/кг

Передозировка

Симптомы: тошнота, рвота, диарея, головокружение, олигурия.
Лечение: форсированный диурез, гемо-и перитонеальный диализ.

Синонимы

Аллопуринол, Аллопуринола таблетки 0,1 г, Аллупол, Милурит, Пуринол, Аллопуринол-Эгис

Ю.Б. Белоусов

Препараты этой группы являются антагонистами естественных метаболитов. При наличии опухолевых заболеваний используют в основном следующие вещества (см. структуры).

Антагонисты фолиевой кислоты: Метотрексат (аметоптерин).

Антагонисты пурина: Меркаптопурин (леупурин, пуринетол).

Антагонисты пиримидина: Фторурацил (флуороурацил); Фторафур (тегафур); Цитарабин (цитозар).

Рисунок 11.Химические структуры ряда метаболитов и их антиметаболитов.

Химически антиметаболиты лишь похожи на естественные метаболиты, но не идентичны им. В связи с этим они вызывают нарушение синтеза нуклеиновых кислот.

Это отрицательно сказывается на процессе деления опухолевых клеток и приводит их к гибели.

Действуют антиметаболиты на разных этапах синтеза нуклеиновых кислот, ингибируя ферменты их синтеза. Так, механизм антибластомного эффекта метотрексата, очевидно, заключается в том, что он угнетает дигидрофолатредуктазу, а также тимидил-синтетазу. Это нарушает образование пуринов и тимидина, в результате чего угнетается синтез ДНК. Меркаптопурин, по-видимому, препятствует включению пуринов в полинуклеотиды. Полагают, что фторурацил нарушает синтез нуклеотидов или тимидина и их включение в ДНК. Имеются данные о том, что в клетках опухоли фторурацил превращается в 5-фтор-2-дезокси-уридин-5-монофосфат, который является ингибитором фермента тимидил-синтетазы.

55. Нарушения обмена нуклеотидов: оротацидурия, ксантинурия. (ксантинурия маловато)

Оротацидурия

Это единственное нарушение синтеза пиримидинов de novo. Оно вызвано снижением активности УМФ-синтазы, которая катализирует образование и декарбоксилирование ОМФ. Поскольку в эмбриогенезе от образования пиримидинов de novo зависит обеспечение синтеза ДНК субстратами, то жизнь плода невозможна при полном отсутствии активности этого фермента. Действительно, у всех пациентов с оротацидурией отмечают заметную, хотя и очень низкую активность УМФ-синтазы. Установлено, что содержание оротовои кислоты в моче пациентов (1 г/сут и более) значительно превосходит количество оротата, которое ежедневно синтезируется в норме (около 600 мг/сут). Снижение синтеза пиримидиновых нуклеотидов, наблюдающееся при этой патологии, нарушает регуляцию КАД-фермента по механизму ретроингибирования, из-за чего возникает гиперпродукция оротата.

Клинически наиболее характерное следствие оротацидурии - мегалобластная анемия, вызванная неспособностью организма обеспечить нормальную скорость деления клеток эритроцитарного ряда. Её диагностируют у детей на том основании, что она не поддаётся лечению препаратами фолиевой кислоты.

Недостаточность синтеза пиримидиновых нуклеотидов сказывается на интеллектуальном развитии, двигательной способности и сопровождается нарушениями работы сердца и ЖКТ. Нарушается формирование иммунной системы, и наблюдается повышенная чувствительность к различным инфекциям.

Гиперэкскреция оротовои кислоты сопровождается нарушениями со стороны мочевыводя-щей системы и образованием камней. При отсутствии лечения больные обычно погибают в первые годы жизни. При этом оротовая кислота не оказывает токсического эффекта. Многочисленные нарушения в работе разных систем организма вызваны "пиримидиновым голодом".

Для лечения этой болезни применяют уридин (от 0,5 до 1 г/сут), который по "запасному" пути превращается в УМФ.

Уридин + АТФ → УМФ + АДФ.

Нагрузка уридином устраняет "пиримидиновый голод", а поскольку из УМФ могут синтезироваться все остальные нуклеотиды пиримидинового ряда, то снижается выделение оротовои кислоты из-за восстановления механизма ретроингибирования КАД-фермента. Для больных оротацидурией лечение уридином продолжается в течение всей жизни, и этот нуклеозид становится для них незаменимым пищевым фактором.

Кроме генетически обусловленных причин, оротацидурия может наблюдаться:

при гипераммониемии, вызванной дефектом любого из ферментов орнитинового цикла,

за исключением карбамоилфосфат- синтетазы I. В этом случае карбамоилфосфат, синтезированный в митохондриях, выходит в цитозоль клеток и начинает использоваться на образование пиримидиновых нуклеотидов. Концентрация всех метаболитов, в том числе и оротовой кислоты, повышается. Наиболее значительная экскреция оротата отмечается при недостаточности орнитинкарбамоилтрансферазы (второго фермента орнитинового цикла);

в процессе лечения подагры аллопуринолом, который превращается в оксипуринолмононуклеотид и становится сильным ингибитором УМФ-синтазы. Это приводит к накоплению оротовой кислоты в тканях и крови.

Ксантинурия – наследственная энзимопатия, связанная с дефектом ксантиноксидазы , что приводит к нарушению катаболизма пуринов до мочевой кислоты. В плазме крови и моче может наблюдаться 10-ти кратное снижение уровня мочевой кислоты, но увеличивается в 10 и более раз экскреция ксантина и гипоксантина. Основное клиническое проявление – образование ксантиновых конкрементов, величиной до нескольких миллиметров, коричневого цвета, сравнительно мягкой консистенции. Постепенно может развиться патология почек.

Международное название: Аллопуринол (Allopurinol)

Лекарственная форма: таблетки

Фармакологическое действие:

Показания:

Милурит

Международное название: Аллопуринол (Allopurinol)

Лекарственная форма: таблетки

Фармакологическое действие: Противоподагрическое средство, ингибируя ксантиноксидазу, предотвращает переход гипоксантина в ксантин и образование из него мочевой кислоты. ...

Показания: Заболевания, сопровождающиеся гиперурикемией (лечение и профилактика): подагра (первичная и вторичная), почечнокаменная болезнь (с образованием...