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Lettre à l'éditeur. Xanthinurie Posologie et mode d'administration

28.07.2022

Une autre source enzymatique importante d'O~2 et de H2O2 est la xanthine oxydoréductase, découverte pour la première fois dans le lait de vache il y a plus de 100 ans. Chez les mammifères, l'enzyme dans des conditions normales est principalement sous la forme xanthine déshydrogénase (EC 1.17.1.4, nom systématique "xanthine : HA D+-oxydoréductase") et peut se convertir de manière réversible ou irréversible en xanthine oxydase (EC 1.17.3.2, nom systématique " xanthine : oxygen oxydoréductase »), entraînant respectivement la formation de ponts disulfure des résidus cystéine Cys535 et Cys992 (éventuellement avec la participation de sulfhydryl oxydases) ou une protéolyse limitée impliquant des protéases calcium-dépendantes ; fait intéressant, chez les oiseaux, l'enzyme n'est présente que sous la forme déshydrogénase. Au cours de l'ischémie d'organe, une transformation rapide (en quelques minutes) de la xanthine déshydrogénase en xanthine oxydase est observée, et les ACM peuvent être impliqués dans ce processus. La même transition rapide de l'enzyme vers la forme oxydase est observée lors de l'homogénéisation tissulaire, ce qui complique considérablement la détermination du vrai rapport des différentes isoformes de l'enzyme in vivo.

Riz. 14. Interconversions des isoformes de la xanthine oxydoréductase

La fonction physiologique principale de l'enzyme est la participation au catabolisme des purines ; tandis que la forme xanthine déshydrogénase utilise principalement le NAD+ comme accepteur d'électrons, tandis que la forme oxydase utilise l'oxygène moléculaire (Fig. 15).

Par clonage d'ADN, une analyse des acides aminés (environ 1330 acides aminés) d'enzymes isolées de foie humain, de rat, de souris, de poulet, mais aussi de drosophile a été réalisée ; ils se sont révélés homologues à 90 %. Le gène codant pour la xanthine oxydase est situé sur le 22ème chromosome humain (section 2p22) et sur le 17ème chromosome de la souris et contient 36 exons.

L'expression basale de la xanthine oxydoréductase humaine est faible (surtout par rapport aux autres mammifères), mais la transcription de l'enzyme est significativement augmentée sous l'influence des cytokines (interféron, interleukine-1, interleukine-6, TNF-a), des hormones (dexaméthasone , cortisol, prolactine), lipopolysaccharide, hypoxie ; l'hyperoxie agit comme un régulateur négatif. Une modification de la pression partielle d'oxygène affecte également le niveau post-transcriptionnel : l'activité de la xanthine oxydoréductase dans les cellules endothéliales aortiques bovines dans des conditions hypoxiques a été multipliée par 2 sans modifier l'expression de l'ARNm pendant 24 h (un effet similaire d'une diminution de la pO2 a été observé dans les fibroblastes), et sous hyperoxie, l'activité de l'enzyme a diminué plus rapidement que le taux de sa synthèse de novo. On suppose qu'une diminution de la concentration en oxygène contribue à la phosphorylation de la molécule de xanthine oxydoréductase, à la suite de quoi son activité enzymatique augmente.

Structurellement, la xanthine oxydoréductase est un homodimère ; chaque sous-unité a un poids moléculaire d'environ 150 kDa et contient 3 domaines associés à des cofacteurs spécifiques (Fig. 16). Le domaine N-terminal (acides aminés 1-165) est constitué de deux sous-domaines, dont chacun comprend 1 centre fer-soufre coordonné à 4 résidus cystéine; le domaine intermédiaire (acides aminés 226-531) contient une poche profonde de liaison au FAD, positionnant le cycle de flavine à proximité immédiate de Fe2-S2-HeHTpy ; Le domaine C-terminal (acides aminés 590-1332) est lié à un cofacteur de molybdène.

Protéolyse limitée de la xanthine

la doréductase avec la trypsine conduit à la formation de trois fragments de masse 20, 40 et 85 kDa. Les centres fer-soufre sont situés dans le fragment de bas poids moléculaire de 20 kDa, FAD - dans le fragment de 40 kDa, atome de molybdène - dans le fragment de haut poids moléculaire de 85 kDa; les trois fragments sont en étroite relation et ne se décomposent que dans des conditions de dénaturation. Le cofacteur du molybdène est un dérivé organique de la ptérine (molybdoptérine) contenant 1 atome de molybdène pentacoordonné par deux atomes de soufre dithiolénique, un autre atome de soufre et deux atomes d'oxygène (Fig. 17).

Riz. 17. Structure du cofacteur du molybdène xanthine oxydase

La xanthine et l'hypoxanthine sont oxydées sur le fragment de molybdène, où Mo(U1) est réduit en Mo(IV) ; puis les électrons sont transférés à travers les centres fer-soufre de l'enzyme vers le FAD, et du site contenant le FAD vers le NAD+ ou l'oxygène moléculaire (Fig. 16).

Dans les premiers travaux, la question de l'identité de la xanthine oxydase et de la NADPH oxydase des phagocytes a été discutée ; à l'heure actuelle, il est strictement établi qu'il s'agit d'enzymes différentes.

Dans différentes espèces animales, la teneur en xanthine oxydoréductase varie considérablement: par exemple, dans les tissus de l'homme et du lapin, elle est bien inférieure à celle des tissus du rat et du chien. L'étude de la teneur en enzyme dans différentes cellules et tissus a montré que chez les animaux (rats) on la retrouve aux concentrations les plus élevées dans les hépatocytes, les cellules épithéliales et endothéliales. Les données sur la teneur en xanthine oxydoréductase dans les tissus et organes humains sont contradictoires, cependant, elles se résument principalement à
le fait que l'enzyme est présente en plus grande quantité dans les cellules du foie et de l'intestin grêle, alors que son taux est extrêmement faible dans le cerveau, le cœur, les poumons, les muscles squelettiques et les reins, ce qui contredit le rôle supposé de la xanthine oxydase dans endommagement post-ischémique (reperfusion) de ces organes et tissus (voir Chapitre 3). Cet écart peut s'expliquer par l'existence dans les microvaisseaux de certains tissus de sous-populations individuelles d'endothéliocytes exprimant un très haut niveau d'activité enzymatique ; lors de l'homogénéisation de grands fragments d'organes, la xanthine oxydoréductase de ces sous-populations quantitativement peu nombreuses est « responsable » du contenu total de l'enzyme. De plus, il a été récemment découvert que la xanthine oxydoréductase est localisée non seulement dans le cytoplasme, mais aussi sur la surface externe du plasmalemme des endothéliocytes, et que pendant l'ischémie/reperfusion, l'enzyme peut être libérée du foie et des intestins dans le circulation systémique et se lient aux glycosaminoglycanes situés à la surface des cellules endothéliales.

De petites quantités de xanthine oxydoréductase se trouvent dans les fluides extracellulaires - par exemple, dans le sérum sanguin humain, son activité varie de 0 à 50 nmol d'acide urique / min / l, alors que la quasi-totalité est sous forme d'oxydase à la suite d'une exposition au sérum protéases. Le niveau d'enzyme extracellulaire augmente de manière significative dans certaines pathologies, en particulier dans les maladies associées à des lésions hépatiques - hépatite chronique, cirrhose, ictère obstructif ; avec l'hépatite virale, en particulier au stade aigu, une augmentation de 1000 fois de la concentration de l'enzyme dans le sérum sanguin est montrée.

Sous la forme oxydase, l'enzyme utilise l'oxygène moléculaire comme accepteur d'électrons, entraînant la formation de O~2 et H2O2 ; dans ce cas, plus p02 est élevée, plus il se forme d'O 2 et moins il se forme d'H2O2 (dans des conditions normales, environ 70% d'O2 passe en H2O2). Parallèlement, il ne faut pas oublier que sous la forme xanthine déshydrogénase, l'enzyme peut également réduire l'oxygène, bien que moins efficacement que sous la forme oxydase : en l'absence de NAD+ et en présence de xanthine, ses V^ et Kmax pour O2 sont, respectivement, 25 et 600% des valeurs caractéristiques de la xanthine oxydase. De plus, les deux isoenzymes (oxydase - dans une moindre mesure) présentent une activité NADH oxydase: les électrons du NADH sont transférés au FAD (Fig. 18), à la suite d'une réduction ultérieure de l'oxygène, O 2 et H2O2 se forment, tandis que l'activité NADH oxydase de l'isoforme déshydrogénase peut atteindre 40 % de la xanthine déshydrogénase proprement dite. Dans la réaction de la xanthine oxydase, la formation du radical OH* a également été révélée, ce qui, selon les auteurs, résulte d'une réduction supplémentaire de H2O2.

L'activation de la xanthine oxydase dans les endothéliocytes conduit à l'inhibition des radicaux NO, ce qui améliore l'adhésion des phagocytes circulants et l'agrégation plaquettaire ; puisque le NO* régule le tonus vasculaire, l'hyperproduction d'anion superoxyde peut entraîner une hypertension systémique - en effet, il a été démontré que l'administration intraveineuse d'inhibiteurs de la xanthine oxydase (allopurinol, alloxanthine, dérivé de pyrizalopyrimidine) entraînait une diminution de la pression artérielle chez des rats spontanément hypertendus. Parallèlement, un fait paradoxal a été récemment découvert : il s'est avéré qu'à faible pression partielle d'oxygène, la xanthine oxydoréductase peut servir de source de NO*, en le synthétisant à partir de nitrates et de nitrites (organiques et inorganiques) et en utilisant la xanthine ou NADH comme source d'électrons (Fig. 18), par conséquent, certains chercheurs considèrent l'enzyme comme une source importante du vasodilatateur NO* dans le tissu ischémique. En même temps, il faut

tenir compte du fait qu'à la suite de l'interaction de deux produits de l'activité enzymatique de la xanthine oxydoréductase, de l'anion superoxyde et de l'oxyde nitrique, un peroxynitrite hautement réactif se forme, ce qui manifeste à nouveau la dualité des fonctions de l'enzyme.

On pense que la génération d'AKM par la xanthine oxydase est nécessaire au métabolisme du fer, à la régulation du tonus vasculaire et à la prolifération cellulaire. Une importance particulière est attachée au rôle de l'enzyme dans la garantie de l'immunité innée. En faveur de la barrière, le rôle antimicrobien de la xanthine oxydoréductase, en particulier, sa localisation en témoigne - l'enzyme est principalement exprimée dans les cellules épithéliales, en particulier dans les couches basale et apicale de l'intestin, sur la surface luminale des cellules épithéliales des voies biliaires , dans les hépatocytes ; dans les couches épithéliales du tractus gastro-intestinal des rats, des bactéries partiellement détruites entourées de molécules de xanthine oxydase sont détectées par histochimie.

Pour les nouveau-nés, le lait maternel sert de source supplémentaire d'une enzyme qui fournit une protection antimicrobienne. La xanthine oxydoréductase est le principal composant protéique des membranes qui entourent les gouttelettes de graisse du lait fraîchement produit ; étant dérivés des membranes apicales correspondantes des glandes sécrétoires, ils portent les mêmes antigènes que les cellules épithéliales. Étant donné que les bactéries intestinales pathogènes se caractérisent par une affinité pour les antigènes membranaires des cellules épithéliales du tractus gastro-intestinal, elles se lient également efficacement aux antigènes membranaires similaires des globules de graisse du lait, entrant ainsi en contact étroit avec la xanthine oxydoréductase ; le contact est renforcé par la grande affinité de l'enzyme pour les polysaccharides acides présents dans les parois cellulaires de nombreuses bactéries. Fait intéressant, l'activité de la xanthine oxydase dans le lait maternel chez les femmes augmente considérablement pendant l'allaitement, atteignant un maximum (augmentation de 50 fois) dans les 15 premiers jours après la naissance, puis diminuant à un niveau basal à la fin du premier mois. Dans le même temps, la teneur en protéines de l'enzyme change légèrement, ce qui indique sa régulation post-traductionnelle, qui peut notamment être réalisée en introduisant un cofacteur du molybdène. Ainsi, dans la xanthine oxydoréductase du lait de la femme non allaitante, moins de 5 % des sites de fixation de la molybdoptérine sont occupés par le cofacteur ; pour les chèvres et les moutons dans les périodes non associées à la lactation des premières semaines post-partum, la relation entre la faible activité
de l'enzyme du lait avec «désolation» des sites de molybdène - occupation, respectivement, de 9 et 18% du théoriquement possible. Le rôle de l'enzyme dans la fourniture de l'immunité innée est étayé par des expériences réalisées sur des souris assommées dans le gène de la xanthine oxydoréductase. Les animaux homozygotes (-/-) sont morts dans les 6 premières semaines après la naissance ; les hétérozygotes (+/-) ont survécu, ont eu une fertilité normale et ont donné naissance à des souris à part entière, qui sont cependant mortes de faim en raison de troubles de la lactation des parents.

Apparemment, la xanthine oxydase est impliquée dans la défense de l'organisme contre les infections virales. Ainsi, chez les souris infectées par le virus de la grippe, une augmentation significative (des centaines de fois) de l'activité de la xanthine oxydase dans les poumons a été observée. La production d'02 et de H2O2 peut être si puissante qu'elle peut provoquer une pathologie, à la suite de laquelle les animaux meurent d'une pneumonie 12 jours après l'infection, tandis que les titres de virus dans les poumons ne sont pas détectés déjà le 10e jour. L'introduction d'adénosine (un précurseur de la xanthine) a diminué, tandis que l'allopurinol et la SOD ont augmenté le taux de survie des animaux. Des résultats similaires ont été obtenus lorsque des souris ont été infectées par le cytomégalovirus. L'un des inducteurs de la formation d'O2 au cours des infections virales est l'interféron a, qui stimule la transcription de la xanthine déshydrogénase, qui se transforme ensuite en forme oxydase. Dans le même temps, il faut rappeler que la xanthine oxydoréductase est la seule source métabolique d'acide urique, un antioxydant important dans les fluides extracellulaires (voir chapitre 3), et une augmentation de son activité dans des conditions pathologiques peut jouer un double rôle. Ainsi, une multiplication par plus de 20 du contenu de l'enzyme dans le cerveau des patients atteints de méningite bactérienne a permis aux auteurs des travaux de suggérer que la présence et l'inductibilité de la xanthine oxydoréductase endothéliale protège l'endothélium vasculaire des dommages oxydatifs lors de l'inflammation.

Il a été démontré que l'02 formé lors de la réaction de la xanthine oxydase inhibe la Ca2+-ATPase du réticulum sarcoplasmique des cellules musculaires lisses vasculaires, inhibant ainsi le transport du Ca2+, qui est l'une des causes des lésions vasculaires dans diverses situations pathologiques. De plus, 02 sert de précurseur pour d'autres formes d'AKM, en particulier, H2O2 et OH*, qui ont un effet cytotoxique plus prononcé. Dès lors, l'intérêt des chercheurs pour le développement d'inhibiteurs spécifiques de la xanthine oxydase est justifié ; l'allopurinol ou son métabolite à longue durée de vie, l'oxypurinol, ainsi que l'aldéhyde de ptérine et l'acide folique, sont largement utilisés comme inhibiteurs.

I. Moyens pour arrêter les crises de goutte : colchicine, piroxicam, indométhacine, phénylbutazone, diclofénac.

II. Remèdes pour prévenir les crises de goutte :

A. Agents uricostatiques : allopurinol.

B. Agents uricosuriques : probénécide, sulfinpyrazone, benzbromarone.

C. Recours combinés : laid, allomaron.

Colchicine (Colchicine) Un alcaloïde contenu dans le magnifique colchique ( Colchicum speciosum Stev.) et crocus d'automne ( Colchique automnale).

MD : La colchicine se lie à des récepteurs spécifiques à la surface des dimères de tubuline des macrophages et des neutrophiles et perturbe leur polymérisation en microtubules.

Les microtubules sont des organites cellulaires particuliers. Il s'agit d'un cylindre d'ab-dimères de tubuline polymérisés. Dans le même temps, 2 processus se produisent en continu sur chaque microtubule : la polymérisation et l'ajout de plus en plus de molécules de tubuline se produisent à une extrémité, et le tube se dépolymérise également en continu à l'autre extrémité. Si la polymérisation prévaut, le tubule se développe et remplit les fonctions spécifiques suivantes dans la cellule :

Les microtubules forment le fuseau de division et assurent le transport du matériel génétique lors de la division cellulaire.

· Les microtubules assurent le transport des vésicules du cytoplasme de la cellule vers sa membrane pour un isolement ultérieur.

Puisque la colchicine bloque la polymérisation de la tubuline, le processus de dépolymérisation commence à prédominer dans les microtubules des macrophages et des leucocytes et ils sont détruits. Cela entraîne plusieurs conséquences :

La division des macrophages et des neutrophiles au foyer de l'inflammation est perturbée, ce qui signifie que la taille de la lésion diminue.

La destruction des microtubules provoque l'arrêt de l'exocytose des vésicules et la libération de leur contenu de la cellule. Le LTB 4 n'est pas libéré des macrophages et des neutrophiles, ce qui signifie que la douleur et l'enflure sont réduites. La glycoprotéine n'est pas libérée, ce qui signifie que la formation d'acide lactique diminue et que le pH passe à un côté plus alcalin. Cela augmente la solubilité de l'urate et ralentit la formation de nouveaux cristaux. Enfin, les enzymes lysosomales qui endommagent l'articulation ne sont pas libérées.

PK : La colchicine après administration orale est bien absorbée et sa concentration plasmatique atteint un pic dans les 2 heures. Cependant, il convient de rappeler que le niveau de colchicine dans le plasma ne permet pas de contrôler son efficacité - l'effet de la colchicine est déterminé uniquement par sa concentration dans les leucocytes. Le métabolisme de la colchicine se produit dans le foie.

PE : La colchicine soulage la douleur et l'inflammation lors d'une crise d'arthrite goutteuse. L'action de la colchicine est unique par sa précision et sa sélectivité - elle élimine la douleur et l'inflammation, qui sont causées exclusivement par la goutte et n'est pas en mesure d'arrêter les douleurs articulaires d'une autre origine. Parfois, cette sélectivité de l'action de la colchicine est utilisée à des fins de diagnostic pour la thérapie. ex juvantibus.

L'effet de la colchicine se développe chez 75% des individus dans les 12 à 24 heures et est d'autant plus prononcé que la colchicine a été administrée plus tôt après le début de l'attaque.

La colchicine a également d'autres effets :

Il abaisse la température corporelle.

La colchicine interfère avec la synthèse de l'amyloïde et du collagène dans le tissu conjonctif.

Indications d'utilisation et schémas posologiques :

1. Soulagement d'une crise aiguë de goutte. La colchicine est prescrite par voie orale. La première dose est de 0,5 mg, puis de 0,25 à 0,5 mg toutes les 2 heures, mais pas plus de 6 mg/jour. Rappelons que la dose mortelle de colchicine est de 8 mg/jour. En règle générale, chez 95% des patients, une dose de 0,5 à 1,0 mg / jour est suffisante.

2. Traitement à long terme de la goutte (prévention d'une crise de goutte). Utilisez les doses les plus faibles possibles, c'est-à-dire. des doses qui préviennent encore l'apparition des crises. Ces doses peuvent aller de 0,5 mg 2 fois par semaine, jusqu'à 0,5-1,0 mg/jour. Les patients souffrant de goutte doivent se rappeler que pour toute intervention chirurgicale planifiée visant à prévenir une crise de goutte, ils doivent prendre de la colchicine 0,5 mg 3 fois par jour 3 jours avant la chirurgie et dans les 3 jours après celle-ci.

3. La colchicine est également utilisée pour traiter les maladies périodiques (fièvre méditerranéenne familiale). La maladie périodique est une maladie héréditaire associée à un gène récessif sur le chromosome 16. Il survient principalement chez les représentants des «anciennes nations» - Arméniens, Arabes, Juifs et se manifeste par des accès de douleur à la poitrine et à l'abdomen, de la fièvre et des arthralgies. De tels patients sont souvent opérés plusieurs fois par erreur pour une appendicite, une cholécystite, une pancréatite, etc. Cependant, les attaques de la maladie disparaissent spontanément. Au fur et à mesure que la maladie périodique progresse, une protéine spéciale, l'amyloïde, commence à se déposer dans les reins, ce qui conduit au développement d'une IRC grave.

La cause de la maladie n'a pas été entièrement établie. On pense que le patient a une activité anormalement élevée de l'enzyme dopamine-β-hydroxylase, ce qui entraîne une production excessive de norépinéphrine et d'octopamine, qui contribuent à la synthèse de l'amyloïde.

La prise de colchicine à la dose de 0,5 mg/jour peut réduire considérablement l'activité de la dopamine-b-hydroxylase et stopper la synthèse de l'amyloïde.

4. A la dose de 0,5 mg/jour, la colchicine est utilisée pour traiter la cirrhose biliaire. Il permet de ralentir le développement du tissu conjonctif dans le foie et la progression de la cirrhose.

NE : La colchicine stoppe la division de toutes les cellules à prolifération rapide : hématopoïétiques, épithélium gastro-intestinal, follicules pileux. Cela peut entraîner le développement d'une anémie, d'une diarrhée sévère et de lésions nécrotiques ulcéreuses du tractus gastro-intestinal. La diarrhée causée par des lésions de l'épithélium est aggravée par l'effet de la colchicine sur les centres moteurs du tractus gastro-intestinal et la stimulation de son péristaltisme.

La colchicine pénètre dans la BHE et affecte le système nerveux central :

Inhibe le centre respiratoire;

Augmente l'activité du service vasoconstricteur du centre vasomoteur et le niveau de pression artérielle;

Améliore l'effet des substances qui dépriment le système nerveux central.

L'intoxication à la colchicine se développe lorsqu'elle est prise à une dose supérieure à 8 mg / jour. Elle se manifeste par une entérite hémorragique (douleurs abdominales, vomissements sanglants et diarrhée), brûlure de la peau, déshydratation sévère et développement d'une insuffisance rénale et hépatique aiguë. Une caractéristique très caractéristique est l'apparition d'une paralysie ascendante des muscles. Dans les cas graves, la mort survient par dépression respiratoire ou insuffisance cardiaque aiguë. Le traitement de l'intoxication est symptomatique, il n'y a pas d'antidotes, l'hémodialyse est inefficace.

VW : dragée 0,5 mg.

Pour arrêter les crises de goutte, certains AINS sont également utilisés : indométhacine, diclofénac, piroxicam, phénylbutazone, ou ils ont recours à l'administration parentérale de glucocorticoïdes. Ces méthodes de traitement d'une attaque sont plus sûres que la colchicine, bien que leur efficacité soit quelque peu inférieure.

Allopurinol (Allopurinol, Purinol) C'est un isomère de l'hypoxanthine. MD : L'allopurinol est un inhibiteur compétitif de la xanthine oxydase. Il se lie au site actif de l'enzyme et l'empêche d'oxyder l'hypoxanthine et la xanthine en acide urique. L'allopurinol lui-même s'oxyde extrêmement lentement, au cours de son oxydation, de l'alloxanthine (oxypurinol) se forme. L'alloxanthine, comme l'allopurinol, inhibe également la xanthine oxydase, alors qu'elle agit comme un inhibiteur non compétitif - elle se connecte au centre allostérique de l'enzyme et réduit son affinité pour l'hypoxanthine et la xanthine.

Ce. l'allopurinol agit non seulement comme un inhibiteur de l'enzyme, mais comme un substrat de "synthèse létale": la xanthine oxydase synthétise elle-même une substance à partir de l'allopurinol qui inhibe son activité.

Schéma 2. Effet uricostatique de l'allopurinol.La xanthine oxydase oxyde l'hypoxanthine et la xanthine en acide urique. L'allopurinol est oxydé par cette enzyme en alloxanthine. L'allopurinol et l'alloxanthine sont de puissants inhibiteurs de la xanthine oxydase (indiquée par des flèches bleues) et bloquent l'enzyme.

Après l'utilisation d'allopurinol, la synthèse d'acide urique s'arrête et le métabolisme des purines se termine au stade de l'hypoxanthine et de la xanthine. Aux valeurs de pH physiologiques, la solubilité de la xanthine est de 3 fois et la solubilité de l'hypoxanthine est 30 fois supérieure à celle de l'acide urique. Ce. le patient arrête la formation de cristaux d'urate dans les articulations et la progression de la maladie s'arrête.

PK : l'allopurinol est bien absorbé après administration orale (absorption »80-90 %). La demi-vie de l'allopurinol est de 1 à 2 heures, tandis qu'il se transforme en alloxanthine, dont la demi-vie est de 18 à 30 heures. En termes d'effet uricostatique, l'alloxanthine est quelque peu inférieure à l'allopurinol.

L'allopurinol est uniformément réparti dans tous les tissus du corps, à l'exception du système nerveux central (dans le cerveau, son niveau est ⅓ du niveau des autres tissus). Il est intéressant de noter que les taux plasmatiques d'allopurinol et d'alloxanthine ne sont pas du tout corrélés avec son effet thérapeutique.

1. Effet uricostatique. L'allopurinol arrête la synthèse d'acide urique dans les 24 heures après une dose unique. Après l'arrêt du traitement, l'effet persiste pendant 3 à 4 jours. L'allopurinol est particulièrement indiqué chez les patients dont l'excrétion urinaire d'urates dépasse 600 mg / jour (cela indique leur formation excessive).

2. Effet antioxydant. L'allopurinol bloque la xanthine oxydase dans les tissus ischémiques et ne permet pas d'y générer des espèces réactives de l'oxygène (radicaux superoxydes et hydroxydes). Ce. l'allopurinol protège les tissus ischémiques contre les dommages.

Indications pour l'utilisation. L'allopurinol est utilisé pour le traitement planifié de la goutte (prévention des crises), ainsi que pour la prévention du développement de la goutte lors de la cytostatique et de la radiothérapie des maladies tumorales (puisque le patient subit une dégradation intensive des acides nucléiques et des purines avec la formation d'une grande quantité d'acide urique).

Parfois, l'allopurinol est prescrit aux patients atteints de lithiase urinaire avec des calculs d'urate. L'utilisation d'allopurinol peut ralentir la croissance des calculs d'urate, car. diminution de la synthèse d'acide urique.

Schéma posologique. L'allopurinol est débuté à 100 mg/jour et, s'il est bien toléré, la dose est augmentée de 100 mg chaque semaine. Les doses optimales sont :

Avec goutte légère - 100-300 mg / jour;

En cours modéré - 300-600 mg / jour;

Dans la goutte sévère - 700-900 mg / jour.

Pour la prévention de l'hyperuricémie dans le traitement des maladies néoplasiques, l'allopurinol est prescrit à une dose de 600 à 800 mg 2 à 3 jours avant le début du traitement et continue d'être pris tout au long du traitement.

NE : En général, l'allopurinol est bien toléré et provoque rarement des effets indésirables (>3 % des patients).

1. Réactions allergiques (exanthème, fièvre) - se développent le plus souvent au cours des 2 premiers mois de traitement.

2. Symptômes dyspeptiques - nausées, vomissements, douleurs abdominales, diarrhée, augmentation des taux d'enzymes hépatiques.

3. Thrombocytopénie transitoire, leucopénie ou hyperleucocytose, anémie aplasique.

4. Provocation d'une crise aiguë de goutte en début de traitement. La prise d'allopurinol entraîne une baisse du taux d'urates dans le sang, tandis que la mobilisation de l'acide urique à partir des nodules goutteux dans les articulations et autres dépôts commence. Cela provoque une crise de goutte. En relation avec cette caractéristique, il est recommandé de ne commencer le traitement par allopurinol qu'après l'élimination d'une crise aiguë de goutte et, au cours des 2-3 premiers mois de traitement, d'utiliser des AINS pour prévenir une crise aiguë de goutte.

5. Étant donné que l'allopurinol bloque la xanthine oxydase, il va ralentir le métabolisme des médicaments anticancéreux du groupe des analogues puriques (mercaptopurine, thioguanine, etc.) et augmenter leurs effets thérapeutiques et toxiques. Par conséquent, si le patient prend de l'allopurinol, la dose de ces médicaments doit être réduite de 25 à 30%.

6. L'allopurinol renforce les effets indésirables des anticoagulants indirects, phénytoïne, théophylline, tk. ralentit leur métabolisme. Améliore le dépôt de fer dans le foie.

VW : comprimés de 100 et 300 mg.

Probénécide C'est un acide organique faible. MD : Comme mentionné ci-dessus, l'excrétion de l'acide urique dans les reins après sa filtration est associée à 2 processus - la réabsorption et la sécrétion ultérieure.

Le probénécide, après avoir été administré à l'organisme, pénètre dans la circulation sanguine et est délivré aux reins. Là, par sécrétion, il pénètre dans l'urine, où il passe sous une forme ionisée. Les molécules de probénécide se lient aux protéines porteuses d'anions acides faibles, qui assurent le processus de réabsorption et de sécrétion des acides organiques dans l'urine. Une fois liés au probénécide, ces transporteurs perdent leur activité.

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Allopurinol (Allopurinol)
Inhibiteurs de la xanthine oxydase
Languette. 100 mg; 300mg

Mécanisme d'action

Inhibe la xanthine oxydase, empêche la transition de l'hypoxanthine en xanthine et la formation d'acide urique à partir de celle-ci. Réduit la concentration d'acide urique et de ses sels dans les fluides corporels, favorise la dissolution des dépôts d'urate existants, prévient leur formation dans les tissus et les reins. En réduisant la transformation de l'hypoxanthine et de la xanthine, il améliore leur utilisation pour la synthèse des nucléotides et des acides nucléiques.

L'accumulation de xanthine dans le plasma ne perturbe pas l'échange normal d'acides nucléiques, la précipitation et la précipitation de la xanthine dans le plasma ne se produisent pas (haute solubilité). La clairance rénale des xanthines est 10 fois supérieure à la clairance de l'acide urique, et une augmentation de l'excrétion des xanthines dans l'urine ne s'accompagne pas d'un risque accru de néphrolithiase.

Pharmacocinétique

Absorbé après une dose orale unique de 300 mg - 80-90%. Pénètre dans le lait maternel. Dans le foie, environ 70 % de la dose est métabolisée en métabolite actif, l'oxypurinol. Après une dose unique de 300 mg Cmax d'allopurinol (2-3 μg/ml) - 0,5-2 heures, oxypurinol (5-6 μg/ml) - 4,5-5 heures T1/2 - 1-3 heures (oxydation rapide à l'oxypurinol et haute filtration glomérulaire), T1/2 oxypurinol - 12-30 heures (moyenne 15 heures). Dans les tubules rénaux, l'oxypurinol est largement réabsorbé (le mécanisme de réabsorption est similaire à celui de l'acide urique). Environ 20 % de la dose est excrétée par l'intestin sous forme inchangée ; reins - 10% allopurinol, 70% oxypurinol. L'hémodialyse est efficace.

Les indications

■ Goutte (primaire et secondaire) qui survient dans des maladies accompagnées d'une dégradation accrue des nucléoprotéines et d'une augmentation de la teneur en acide urique dans le sang, incl. avec divers hématoblastomes (leucémie aiguë, leucémie myéloïde chronique, lymphosarcome, etc.), avec cytostatique et radiothérapie des tumeurs (y compris chez les enfants), psoriasis, lésions traumatiques étendues dues à des troubles enzymatiques (syndrome de Lesch-Nychen).
■ Violations du métabolisme des purines chez les enfants.
■ Néphropathie urique avec altération de la fonction rénale (insuffisance rénale).
■ Calculs rénaux récurrents mixtes d'oxalate de calcium (en présence d'uricosurie).

Contre-indications

■ Hypersensibilité
■ Insuffisance hépatique.
■ Insuffisance rénale chronique (stade d'azotémie).
■ Hémochromatose primaire (idiopathique).
■ Hyperuricémie asymptomatique.
■ Crise aiguë de goutte.
■ Grossesse.
■ Allaitement.

Précautions

Vous ne devez pas commencer le traitement avant le soulagement complet d'une crise aiguë de goutte.

Pendant le traitement, une diurèse quotidienne d'au moins 2 litres doit être assurée et le pH urinaire doit être maintenu à un niveau neutre ou légèrement alcalin.

Il convient de garder à l'esprit qu'avec une thérapie adéquate, il est possible de dissoudre de gros calculs d'urate dans le bassinet du rein et de les pénétrer dans l'uretère (coliques néphrétiques).

Avec le développement d'une crise aiguë de goutte, il est nécessaire de prescrire en plus des anti-inflammatoires (au cours du premier mois de traitement, l'administration prophylactique d'AINS ou de colchicine est recommandée).

En cas d'insuffisance rénale et hépatique (risque accru d'effets indésirables), il est nécessaire de réduire la dose d'allopurinol.

A combiner avec prudence avec la vidarabine.

Les enfants ne sont prescrits que pour les néoplasmes malins et les troubles congénitaux du métabolisme des purines.

Prescrire avec prudence :
■ avec insuffisance rénale ;
■ insuffisance cardiaque chronique ;
■ patients diabétiques ;
■ patients souffrant d'hypertension artérielle.

Interactions

Effets secondaires

■ Réactions allergiques - éruption cutanée, prurit, urticaire, érythème polymorphe exsudatif, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell), purpura, dermatite bulleuse, dermatite eczémateuse, dermatite exfoliative, rarement - bronchospasme.
■ Tractus gastro-intestinal - dyspepsie, diarrhée, nausées, vomissements, douleurs abdominales, stomatite, hyperbilirubinémie, ictère cholestatique, activité accrue des transaminases "hépatiques" et de la phosphatase alcaline, rarement - hépatonécrose, hépatomégalie, hépatite granulomateuse.
■ SNC - céphalée, neuropathie périphérique, névrite, paresthésie, parésie, dépression, somnolence.
■ Système cardiovasculaire - péricardite, augmentation de la pression artérielle, vascularite bradycardie.
■ Système urinaire - insuffisance rénale aiguë, néphrite interstitielle, augmentation de l'urée (chez les patients dont la fonction rénale est initialement réduite), œdème périphérique, hématurie, protéinurie, impuissance, infertilité, gynécomastie.
■ Système hématopoïétique - agranulocytose, anémie, anémie aplasique, thrombocytopénie, éosinophilie, leucocytose, leucopénie.
■ Système musculo-squelettique - myopathie, myalgie, arthralgie.
■ Organes des sens - altération du goût, perte des sensations gustatives, déficience visuelle, cataractes, conjonctivite, amblyopie.
■ Autres réactions - furonculose, alopécie, diabète sucré, déshydratation, saignements de nez, amygdalite nécrotique, lymphadénopathie, hyperthermie, hyperlipidémie.

Dosage et administration

À l'intérieur, 0,1 - 0,2 g 1-2 r / jour
Dose unique maximale : 0,6g
Dose journalière maximale : 0,8g
Dose quotidienne moyenne chez l'enfant : 5-20mg/kg

Surdosage

Les symptômes: nausées, vomissements, diarrhée, étourdissements, oligurie.
Traitement: diurèse forcée, hémodialyse et dialyse péritonéale.

Synonymes

Allopurinol, Allopurinol comprimés 0,1 g, Allupol, Milurit, Purinol, Allopurinol-Egis

Yu.B. Belousov

Les médicaments de ce groupe sont des antagonistes des métabolites naturels. En présence de maladies néoplasiques, les substances suivantes sont principalement utilisées (voir structures).

Antagonistes de l'acide folique : Méthotrexate (amétoptérine).

Antagonistes des purines : Mercaptopurine (leupurine, purinethol).

Antagonistes des pyrimidines : fluorouracile (fluorouracile) ; Ftorafur (tégafur); Cytarabine (cytosar).

Figure 11. Structures chimiques d'un certain nombre de métabolites et de leurs antimétabolites.

Chimiquement, les antimétabolites ne sont que similaires aux métabolites naturels, mais pas identiques à eux. À cet égard, ils provoquent une violation de la synthèse des acides nucléiques.

Cela affecte négativement le processus de division des cellules tumorales et conduit à leur mort.

Les antimétabolites agissent à différentes étapes de la synthèse des acides nucléiques, inhibant les enzymes de leur synthèse. Ainsi, le mécanisme de l'effet antiblastome du méthotrexate est évidemment qu'il inhibe la dihydrofolate réductase, ainsi que la thymidyl synthétase. Cela perturbe la formation de purines et de thymidine, entraînant une inhibition de la synthèse d'ADN. La mercaptopurine semble empêcher l'incorporation des purines dans les polynucléotides. On pense que le fluorouracile perturbe la synthèse des nucléotides ou de la thymidine et leur incorporation dans l'ADN. Il existe des preuves que le fluorouracile est converti dans les cellules tumorales en 5-fluoro-2-désoxy-uridine-5-monophosphate, qui est un inhibiteur de l'enzyme thymidyl synthétase.

55. Troubles du métabolisme des nucléotides : orotacidurie, xanthinurie. (pas assez de xanthinurie)

Orotacidurie

C'est la seule violation de la synthèse des pyrimidines de novo. Elle est causée par une diminution de l'activité de l'UMP synthase, qui catalyse la formation et la décarboxylation de l'OMF. Depuis dans l'embryogenèse à partir de la formation des pyrimidines de novo dépend de la fourniture de la synthèse d'ADN par des substrats, alors la vie du fœtus est impossible en l'absence totale de l'activité de cette enzyme. En effet, tous les patients atteints d'orotacidurie ont une activité marquée, bien que très faible, de l'UMF synthase. Il a été établi que la teneur en acide orotique dans l'urine des patients (1 g/jour ou plus) dépasse significativement la quantité d'orotate qui est normalement synthétisée quotidiennement (environ 600 mg/jour). La diminution de la synthèse des nucléotides pyrimidiques, observée dans cette pathologie, perturbe la régulation de l'enzyme CAD par le mécanisme de rétroinhibition, ce qui provoque une hyperproduction d'orotate.

Cliniquement, la conséquence la plus caractéristique de l'orotacidurie est l'anémie mégaloblastique, causée par l'incapacité de l'organisme à fournir un taux normal de division des cellules érythrocytaires. Il est diagnostiqué chez les enfants sur la base qu'il ne répond pas au traitement avec des préparations d'acide folique.

L'insuffisance de la synthèse des nucléotides pyrimidiques affecte le développement intellectuel, la capacité motrice et s'accompagne de troubles du cœur et du tractus gastro-intestinal. La formation du système immunitaire est perturbée et il y a une sensibilité accrue à diverses infections.

L'hyperexcrétion d'acide orotique s'accompagne de troubles du système urinaire et de la formation de calculs. S'ils ne sont pas traités, les patients meurent généralement au cours des premières années de leur vie. Dans le même temps, l'acide orotique n'a pas d'effet toxique. De nombreuses perturbations dans le travail de divers systèmes corporels sont causées par la "faim de pyrimidine".

Pour traiter cette maladie, on utilise de l'uridine (de 0,5 à 1 g / jour), qui se transforme en UMF le long de la voie "de secours".

Uridine + ATP → UMF + ADP.

Le chargement avec de l'uridine élimine la "faim de pyrimidine", et puisque tous les autres nucléotides de la série des pyrimidines peuvent être synthétisés à partir de l'UMP, la libération d'acide orotique diminue en raison de la restauration du mécanisme de rétroinhibition de l'enzyme CAD. Pour les patients atteints d'orotacidurie, le traitement par l'uridine se poursuit tout au long de la vie, et ce nucléoside devient pour eux un facteur nutritionnel indispensable.

En plus des causes génétiquement déterminées, on peut observer une orotacidurie :

avec une hyperammoniémie causée par un défaut de l'une des enzymes du cycle de l'ornithine,

à l'exception de la carbamoyl phosphate synthétase I. Dans ce cas, le carbamoyl phosphate synthétisé dans les mitochondries pénètre dans le cytosol des cellules et commence à être utilisé pour la formation de nucléotides pyrimidiques. La concentration de tous les métabolites, y compris l'acide orotique, augmente. L'excrétion la plus importante d'orotate est observée avec une insuffisance d'ornithinecarbamoyltransférase (la deuxième enzyme du cycle de l'ornithine);

dans le traitement de la goutte avec l'allopurinol, qui est converti en mononucléotide oxypurinol et devient un puissant inhibiteur de l'UMF synthase. Cela conduit à l'accumulation d'acide orotique dans les tissus et le sang.

La xanthinurie est une enzymopathie héréditaire associée à un défaut xanthine oxydase, ce qui conduit à une violation du catabolisme des purines en acide urique. Dans le plasma sanguin et l'urine, une diminution de 10 fois du taux d'acide urique peut être observée, mais l'excrétion de xanthine et d'hypoxanthine augmente de 10 fois ou plus. La principale manifestation clinique est la formation de calculs de xanthine, jusqu'à plusieurs millimètres de taille, de couleur brune et de consistance relativement molle. Progressivement, une pathologie rénale peut se développer.